Este artículo contiene mi experiencia y contribución personal al descubrimiento, desarrollo y introducción del diciclanil (inicialmente denominado CGA-183893) y de CLiK en la década de los 90.
En 1985, tras concluir el doctorado y unos años de trabajo de investigación en el Swiss Federal Institute of Technology (ETH) en Zürich, obtuve mi primer empleo en la industria en el Centro de Investigación de Ciba-Geigy Salud Animal en St-Aubin, Fribourg (Suiza). El artículo en este sitio sobre el descubrimiento del fluazurón y ACATAK relata más detalles al respecto.
Una de mis primeras tareas en St-Aubin fue gestionar el screening primario establecido para identificar nuevas sustancias activas ectoparasiticidas. Bajo screening se entiende el proceso de seleccionar partes de un conjunto (en este caso compuestos nuevos) usando un filtro (en este caso tests biológicos). Esto incluía probar unos 300 compuestos nuevos cada semana en una serie de tests in-vitro, estratégicamente seleccionados para hallar los compuestos con eficacia prometedora.
Todos los compuestos venían semanalmente de la central de Ciba-Geigy en Basilea, donde el departamento de Logística los coleccionaba de docenas de químicos que se encargaban de sintetizar tales compuestos. Cada compuesto recibía un código, la mayoría CGA (de Ciba-Geigy-Agro) o CGP (de Ciba-Geigy-Pharma) seguido de un número de 6 cifras. Por separado recibíamos fichas de cada compuesto con la estructura química, el químico que la había sintetizado y otras informaciones útiles.
Tras el screening primario había una reunión de selección semanal que en alemán llamábamos “Streichkonzert”, para decidir cuáles de los compuestos con resultados positivos debían probarse en la etapa siguiente, de ordinario no más del 10%. En alemán "Streichkonzert" significa tanto "concierto para tachar" como "concierto para violín". En la mayoría de los tests teníamos un sistema de notas de 1 a 10, con el 1 como mejor resultado posible.
Descubrimiento de CGA-183893 en el screening
Pocos meses tras mi incorporación, un compuesto que dio positivo en el screening llamó mi atención. Era el CGA-183893. Había dado negativo contra garrapatas, ácaros e insectos adultos, pero había sacado un 1, la mejor nota, en el test in-vitro contra larvas de califóridos (Lucilia sericata). Los siguientes ensayos in-vitro indicaron que era unas 30 veces más potente que la ciromazina o el diflubenzurón, nuestros dos larvicidas estándar en el screening en aquellos días, y aproximadamente tan potente como la ivermectina, el líder indiscutible entre los larvicidas. La ciromazina era uno de los compuestos más exitosos de Ciba-Geigy en aquellos años.
La estructura molecular del CGA-183893 se parecía mucho a la de la ciromazina, pero con una diferencia esencial (ver la flecha roja en las ilustraciones). Mientras que el anillo central de la ciromazina es una triazina (con tres nitrógenos), el anillo central del CGA-183893 es una pirimidina (con sólo dos nitrógenos). Esto parece una diferencia mínima, pero tales pequeñas diferencias tienen de ordinario implicaciones substanciales en biología. El hecho de no ser una triazina eran muy buenas noticias, como explico más adelante.
Era sorprendente que CGA-183893 fuera más potente que la ciromazina, porque normalmente tales cambios moleculares significan la pérdida de toda eficacia. Contactamos a H. Kristinsson, el químico de la División Agro que había sintetizado el compuesto para saber cómo es que se le había ocurrido tal idea. Nos contó que lo había sintetizado tras estudiar la estructura molecular de la ciromazina. Había calculado que el CGA-183893 debería presentar la misma estructura tridimensional que la ciromazina. Y si era así debería ser teóricamente tan potente como la ciromazina. Y efectivamente, no sólo era tan eficaz, sino mucho más.
Pruebas posteriores mostraron que el CGA-183893 era también altamente eficaz contra larvas de moscas domésticas, mosquitos y pulgas. Básicamente, su espectro de acción coincidía con el de la ciromazina, pero era unas 30 veces más potente.
Pero el CGA-183893 presentaba otra importante diferencia con especto a la ciromazina. Mientras que la ciromazina es muy soluble en agua, el 183893 no lo era. Para entender porqué esto era importante hay que explicar el negocio de Ciba-Geigy con la ciromazina en aquellos años.
Ciromazina, el predecesor del CGA-183893: una historia exitosa en Ciba-Geigy Salud Animal.
La ciromazina (CGA-72662), descubierta al inicio de la década de 1970 había sido un éxito en Ciba-Geigy SA. La ciromazina es un análogo de la atrazina, otra triazina descubierta por Ciba-Geigy en la década de 1950 con una potente eficacia herbicida. La atrazina había sido un exitazo entre los agroquímicos de Ciba-Geigy: durante décadas fue uno de los herbicidas más vendidos mundialmente.
El hecho de que una triazina mostrara propiedades larvicidas había sido bastante sorprendente en aquellos años, pues las triazinas no pertenecían a las clases químicas con propiedades insecticidas conocidas entonces (p.ej. organoclorados, organofosforados, carbamatos, amidinas, etc.). Si bien la ciromazina tenía un espectro de acción reducido, era muy poco tóxica para mamíferos y otros vertebrados, algo poco común en los plaguicidas de entonces.
La ciromazina pertenece a los así llamados Reguladores del crecimiento (o del desarrollo) de los insectos (= IGR, Insect Growth Regulators). Dentro de los IGR, la ciromazina se suele agrupar junto con los Inhibidores de la síntesis de quitina (CSI= Chitin Synthesis Inhibitors). En los artrópodos (insectos, ácaros, garrapatas, moluscos, etc.) la quitina es vital para la formación del nuevo exoesqueleto tras las mudas. Si la síntesis de quitina no funciona, los artrópodos mueren durante la muda. Otros importantes CSIs son las benzoilureas (BPU = BenzoylPhenyl Ureas), derivadas del diflubenzurón. Pero mientras las BPUs son efectivamente inhibidores de la síntesis de quitina, la ciromazina no lo es, sino que interfiere en el depósito correcto de la quitina en la cutícula de los insectos. Esto hace que el exoesqueleto no se forme como debe, lo que también resulta letal.
Hasta 1985 Ciba-Geigy SA había lanzado tres productos larvicidas con ciromazina en varios países: VETRAZIN, para la prevención de miasis cutáneas por califóridos (blowfly strike) en ovinos; LARVADEX, un aditivo para piensos para el control de larvas de moscas domésticas en la gallinaza avícola; y NEPOREX para el tratamiento directo del estiércol y los desperdicios en instalaciones pecuarias contra larvas de moscas domésticas y otras especies de dípteros. La División Agro de Ciba-Geigy había lanzado también TRIGARD para el control de larvas de moscas minadoras en vegetales y de moscas parásitas en cultivos de setas.
El éxito de la ciromazina había sido considerable, especialmente con VETRAZIN en Australia y Nueva Zelanda, y con LARVADEX en los EE.UU. En Australia, la resistencia de los califóridos a los organofosforados estaba ya muy extendida, reduciendo la protección a 2-4 semanas, mientras que VETRAZIN ofrecía hasta 12 semanas de protección. En los EE.UU., la resistencia de las moscas domésticas a los insecticidas de contacto tradicionales (organofosforados, carbamatos, piretroides, etc.) era un problema creciente y LARVADEX era una excelente alternativa en instalaciones avícolas.
Ciromazina: inconvenientes y amenazas
Pero la ciromazina tenía varios inconvenientes. Al ser muy soluble en agua, usada en ovinos como preventivo tópico de las miasis por califóridos era susceptible a las lluvias tras el tratamiento que podían reducir el periodo de protección. Y esto ocurría regularmente, en especial con tiempo lluvioso, frecuente en Nueva Zelanda y ocasionalmente también en Australia. En algunos casos se hacía necesario volver a tratar el ganado. Esto significaba ventas adicionales, pero no pocos ganaderos lo consideraban evidentemente como un inconveniente.
La alta solubilidad en agua hacía (y hace) a la ciromazina inadecuada para la administración oral a mamíferos para tratar el estiércol. La ciromazina ingerida se absorbe rápidamente a sangre y se distribuye por todo el cuerpo, tanto en mamíferos como en aves. Y se excreta también rápidamente en forma de la molécula original inalterada. Pero la mayoría se excreta por la orina.
En aves, la orina y las heces se juntan en la cloaca y por ello los excrementos de aves tratadas con ciromazina por vía oral están cargados de ciromazina, lo que inhibe el desarrollo de las larvas de moscas en la gallinaza. Pero en mamíferos, casi toda la ciromazina ingerida se excreta por la orina y no en las heces. Por ello, la concentración de ciromazina en el estiércol resulta insuficiente para controlar las larvas de moscas que se desarrollan en él. Hay que trata el estiércol directamente, un uso para el que se desarrolló el NEPOREX.
Además de estos inconvenientes técnicos, varias espadas de Dámocles pendían sobre la ciromazina. En los años 80 el uso masivo de la atrazina (ver ilustración) como herbicida en todo el mundo se convirtió en un problema de opinión pública pues se empezaron a detectar residuos indeseados de atrazina en aguas freáticas en muchos lugares. Una descarga accidental de atrazina en el Rin en 1986 empeoró sustancialmente la imagen de la atrazina en la opinión pública. La ciromazina no era atrazina, pero pertenecía a la misma clase química, era también muy soluble en agua en la que se degrada sólo muy lentamente, y por ello puede fácilmente alcanzar aguas freáticas si no se usa correctamente.
Este asunto se convirtió en un serio obstáculo para el registro de NEPOREX en algunos lugares, p.ej en la UE. Y entonces contábamos con que este asunto no se calmaría , sino que se complicaría más.
Otra espada de Dámocles que se cernía sobre la ciromazina es que uno de sus metabolitos en aves era (y sigue siendo) la melamina, otra triazina (ver imagen). La melamina se usa en innumerables materiales industriales, también de uso doméstico (porcelanas, pavimentos, materiales aislantes, cementos, etc.). Pero se sospechaba que la melamina fuera carcinogénica. Como los residuos producidos son mínimos, esto no impidió que la formulación de ciromazina como aditivo (LARVADEX) obtuviera el registro en los EE.UU. y en otros lugares, pero había sido un problema durante el proceso y permanecía siendo una amenaza.
Y por último, la patente de la ciromazina iba a vencer a lo largo de los años 90, según los países. Contábamos con que aparecerían rápidamente genéricos que iban a desafiar nuestro negocio en los mercados más importantes (p.ej. en Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido, EE.UU., etc.), lo que efectivamente ocurrió. Por ello necesitábamos un sucesor mejor que la ciromazina que defendiera nuestra parte del mercado.
CGA-183893: ¿el sucesor ideal de la ciromazina?
Basándonos en lo que sabíamos unos dos años tras su descubrimiento, el CGA-183893 parecía el candidato ideal para suceder a la ciromazina:
- 30x más potente que la ciromazina contra larvas de dípteros;
- casi insoluble en agua, es decir, teóricamente apropiado como aditivo mosquicida para bovinos, porcinos y otros mamíferos;
- no era una triazina, es decir sin problemas potenciales como contaminante ambiental o como productor de residuos de melamina en productos para el consumo humano.
El departamento de química sintetizó numerosos análogos, pero el CGA-183893 permaneció siendo el más eficaz y finalmente fue seleccionado para su evaluación exhaustiva.
Pronto llegaron buenas noticias. Los primeros resultados in-vivo como preventivo de las miasis cutáneas en ovinos efectuados en nuestra estación de investigación de Australia (Kemps Creek) eran simplemente fantásticos. Se habían logrado más de 20 semanas de protección en pruebas "parche" (patch test) con infestación artificial, casi el doble de lo que se lograba con la ciromazina o cualquier otro compuesto previamente probado en esas pruebas, incluida la ivermectina. Y ensayos posteriores con simulación de lluvia mostraban que las precipitaciones apenas acortaban el periodo de protección.
Evidentemente nuestros colegas australianos estaban eufóricos con el CGA-183893. No era para menos, porque la prevención de las miasis cutáneas en ovinos era el mercado mayor en Australia en aquellos años (>100 millones de ovinos), Ciba-Geigy lideraba el mercado (con VETRAZIN y varios productos con diazinón), y el ataque de los competidores a nuestro liderazgo parecía inminente.
Malas noticias…
Las primeras pruebas in vivo como aditivo larvicida en gallinas no dieron resultados concluyentes. Se obtenía eficacia, pero no al nivel esperado según los resultados in-vitro. Walter Häusermann, mi primer jefe, era quien llevaba a cabo estas pruebas preclínicas in-vivo. Recuerdo lo duro que trabajó para obtener los resultados esperados y para descubrir porqué no se lograban. Finalmente halló la razón. Y es que, aunque el CGA-183893 es insoluble en agua, una vez ingerido con el pienso se absorbe a sangre y se distribuye por todo el organismo, como la ciromazina. Pero el CGA-183893 se metaboliza mucho más que la ciromazina, y los metabolitos carecen de eficacia larvicida. Como consecuencia, la concentración del CGA-183893 en las heces era menor que la esperada y el control efectivo de moscas no era superior al obtenido con la ciromazina.
En resumen, un aditivo larvicida con CGA-183893 no sería superior al LARVADEX. La única ventaja sería la ausencia de residuos de melamina y el menor riesgo de complicaciones como contaminante medioambiental por no ser una triazina. Pero parecía más que dudoso que esto bastara para justificar la inversión en el desarrollo de una nueva sustancia activa.
Según lo que sabíamos, partíamos de que el CGA-183893 debería tener un mecanismo de acción similar al de la ciromazina (por cierto todavía hoy no del todo elucidado), y que por lo tanta había que contar con resistencia cruzada. Pruebas con el CGA-183893 con cepas de moscas domésticas tolerantes a la ciromazina confirmaron dicha resistencia cruzada.
Consecuentemente debíamos asumir que dicha resistencia cruzada debería darse también en los califóridos. En aquellos años, no se había reportado aún resistencia de los califóridos (Lucilia spp) en el campo. De hecho era sorprendente que no hubiera aparecido tras más de 15 años de uso muy intenso en Australia y Nueva Zelanda. Estábamos convencidos de que era sólo una cuestión de poco tiempo, pues los califóridos habían desarrollado ya una fuerte resistencia a varias clases químicas previamente empleadas para su control (sobre todo organoclorados y organofosforados) en dichos países. Evidentemente no sabíamos que la ciromazina se iba a convertir en una excepción por lo que se refiere al desarrollo de resistencia. Hoy en día, más de 40 años tras su introducción, sigue sin haber problemas relevantes de resistencia de los califóridos a la ciromazina, ni en Australia, ni en Nueva Zelanda ni en Europa, a pesar de su uso masivo durante décadas. Aún no se han aclarado del todo las razones.
Más malas noticias llegaron de la División Agro. Llegaron a la conclusión de no seguir desarrollando el CGA-183893 para usos agrícolas. Esto significaba que la División Salud Animal debería pechar con todos los costos del paquete de estudios toxicológicos y del desarrollo del proceso de fabricación, en aquellos años al menos 10 millones de USD, más del 50% total de los costos de desarrollo.
No exploramos el potencial del CGA-183893 como larvicida para pulgas. Y es que en aquellos años ya habíamos preferido al CGA-184699, otro IGR, como candidato para el control de pulgas en perros y gatos, que acabaría siendo el lufenurón, la sustancia activa de PROGRAM y SENTINEL.
Al frigorífico
En abril de 1989 viajé a Australia. Tenía que estudiar con nuestros colegas de allá los próximos pasos a dar con el CGA-183893 y con otros proyectos. Ya sabíamos que, por las razones explicadas anteriormente, no había interés en continuar el desarrollo del CGA-183893 como aditivo larvicida contra moscas en aves (es decir un sucesor de LARVADEX y NEPOREX), y que un aditivo larvicida similar para bovinos o porcinos no era factible. Todo con consecuecias serias para el futuro del proyecto.
Además, un nuevo producto para la prevención de miasis cutáneas en ovinos no tenía ningún potencial para los EE.UU o Japón, junto con Europa dos de nuestras prioridades estratégicas determinadas en aquellos años. Un tal producto sería fundamentalmente para Australia y Nueva Zelanda, con potencial también en el Reino Unido e Irlanda, pero nuestro negocio con ciromazina en estos dos países era aún bastante modesto en aquellos años.
Era consciente de que en esas circunstancias el CGA-183893 no cumplía las condiciones requeridas para que la directiva promoviera el proyecto a la fase de desarrollo, a pesar del entusiasmo de nuestros colegas de Australia y Nueva Zelanda. Contaba con que el proyecto no sería aprobado. Y es lo que finalmente ocurrió en la siguiente reunión de revisión de nuevos proyectos. Sin embargo, ante mi sorpresa y contra lo que era habitual en tales casos, no se liquidó el proyecto CGA-183893, sino que se decidió congelarlo. Esto significaba que no se invertiría más en estudios ulteriores, pero el desarrollo podría retomarse en caso de cambios importantes en el desarrollo del mercado. Habiendo contado con la liquidación, la congelación no me decepcionó, pero no me hacía ninguna ilusión sobre una posible reactivación del proyecto.
1992: CGA-183893 descongelado
Como ocurre a menudo en las grandes multinacionales, una reorganización masiva en abril de 1991 me arrancó del apacible departamento de investigación en el idílico pueblecito de St-Aubin, para lanzarme al entorno hiperactivo del departamento de marketing de la casa matriz, en la industrial y nada idílica Basilea. Cuento más detalles al respecto en mis recuerdos sobre el fluazurón y ACATAK en este sitio.
En Basilea fui nombrado Gerente internacional de productos ectoparasiticidas ganaderos. Esto significaba asumir, entre otras, la responsabilidad global del marketing de los productos existentes para ovinos, incluidos el VETRAZIN y varias formulaciones con diazinón (p.ej. NEOCIDOL y TOPCLIP).
Durante los tres años de permanencia del CGA-183893 en el frigorífico, las ventas de VETRAZIN habían aumentado considerablemente. Un clima lluvioso en Australia y un aumento de la demanda internacional de lana habían favorecido considerablemente la demanda de VETRAZIN en Australia. Y en el Reino Unido, el recientemente introducido VETRAZIN POUR-ON estaba vendiéndose muy bien, apoyado por una creciente presión pública contra los organofosforados usados en baños de inmersión, que aún dominaban el mercado. De hecho, VETRAZIN se convirtió en el producto numero uno en ambos países, al igual que en Nueva Zelanda e Irlanda. Apoyados por nuestros colegas en esos países, empezamos a hacer presión sobre la directiva para descongelar el CGA-183893.
En septiembre de 1992 fui a pasar tres meses en Australia para apoyar a nuestros colegas en varios proyectos y como parte de mi formación tras el nombramiento como Gerente Internacional de productos. Y estando allí recibí una llamada de mi jefe en Basilea pidiéndome munición para sacar el CGA-183893 del frigorífico. El Comité directivo iba a considerar su descongelación en la próxima reunión. Afortunadamente había llevado conmigo todos los ficheros correspondientes y pude enviar a mi jefe una breve presentación para la directiva, de la que él era miembro.
No había nada nuevo sobre el CGA-183893, y no abulté las expectativas de ventas para hacerlo más apetitoso a los directivos. Simplemente veían el mercado de la prevención de miasis en ovinos con mejores ojos que tres años antes. Y efectivamente, sacaron el CGA-183893 del frigorífico, para regocijo de nuestros colegas de Australia y Nueva Zelanda.
Del CGA-183893 al Dicyclanil
De vuelta en Basilea CGA-183893 se convirtió en una de los proyectos más importantes que tenía que sacar adelante. En aquellos años de Ciba-Geigy, los proyectos para nuevos productos los gestionaba un equipo (New Product Team = NPT) formado por dos personas: un Gerente de Desarrollo que se ocupaba de todo los aspectos técnicos, y un Gerente de Productos que se ocupaba de todos los aspectos comerciales. Poco después, Hariolf Schmid se unió a nosotros como Gerente de Desarrollo en Basilea y se convirtió en mi colega en el NPT del CGA-183893. Íbamos a compartir más de un desafío en los años siguientes. Un Gerente de Formulación (Walter Oechslein) y un Gerente de Registros (Gerhard Hool) apoyaban al NPT.
Empezamos a trabajar en dos formulaciones: un concentrado para baños de inmersión, aspersión y jetting en forma de gránulos humectables; y un pour-on listo para el uso. Los gránulos humectables se usaban ya ampliamente en la agricultura y tenían muchas ventajas sobre polvos humectables o concentrados líquidos. En aquellos años, tales concentrados representaban >90% del mercado de prevención de miasis en ovinos, pero la aceptación de los pour-ons iba en aumento. Por lo tanto tenía sentido ir en las dos direcciones. Además teníamos ya dos formulaciones de VETRAZIN comparables, un concentrado líquido en Australia y Nueva Zelanda, y un pour-on en Europa (Reino Unido, Irlanda y Países Bajos) recién introducido en Australia.
Walter, nuestro Gerente de formulación se dio cuenta muy pronto de que no iba a ser fácil desarrollar un pour-on clásico con el CGA-183893: la solubilidad en agua era insuficiente. Y tuvo una gran idea: probar una suspo-emulsión. Esto consistía en suspender la molécula hidrófoba (en este caso el CGA-183893) en un portador lipófilo, y en hacer una emulsión del portador lipófilo en agua. Tales formulaciones ya se usaban en cosméticos humanos y no había ninguna razón fundamental para que no funcionaran en ovinos. La idea era que, una vez aplicado sobre la lana de las ovejas, el portador lipófilo se disolvería en los lípidos naturales de la lana para liberar las minúsculas partículas del CGA-183893. Las larvas de las moscas morirían tras entrar en contacto con los lípidos de la lana. No obstante, esto era una teoría que debía mostrarse practicable y eficaz en condiciones de campo. Si una tal formulación funcionaba, tendría además la ventaja de consistir en >90% en agua, sin disolventes orgánicos.
Entretanto el CGA-183893 había recibido un nombre propio, diciclanil.
¿Un sustituto de la ciromazina o un complemento?
Como ya he mencionado, el diciclanil debía desarrollarse para defender nuestro liderazgo en el mercado de la prevención de miasis cutáneas en ovinos, que en aquellos años estaba dominado por un lado por productos baratos a base de diazinón, nuestros (p.ej. NEOCIDOL, TOPCLIP) y de los competidores; y por otro por un producto caro con ciromazina, sólo nuestro (VETRAZIN). Pero con diciclanil no queríamos canibalizar estos productos nuestros, o al menos lo mínimo posible. La pregunta clave era, qué tanto superiores al VETRAZIN debían ser los productos con diciclanil como para justificar un precio superior que creara un nuevo segmento en el mercado y así redujera el canibalismo del VETRAZIN.
La barra ya estaba puesta muy alta: VETRAZIN ofrecía hasta 12 semanas de protección y era líder del mercado. Estábamos convencidos de que con diciclanil podía lograrse hasta 20 semanas, es decir protección durante toda la temporada con un sólo tratamiento en muchas regiones. Pero la duración de la temporada dependía (y depende) de las condiciones climáticas que pueden cambiar de un lugar a otro y de año en año en el mismo lugar. En casos extremos la temporada de los califóridos podía superar las 20 semanas, demasiado para el diciclanil. Y aún no sabíamos qué resistencia a la lluvia ofrecería el producto final en el campo. Por ello concluimos que, prometer protección durante toda la temporada no era realista para la mayoría de los países. Nos pusimos de acuerdo en que el nuevo producto debía garantizar al menos 16 semanas de protección en todos los lugares.
Para lograrlo teníamos que jugar con la formulación y con la dosis. No obstante, la seguridad (sobre todo los residuos en lana) y la rentabilidad imponían límites a la dosis. Y no podíamos aumentar a discreción el precio del producto con la dosis para mantener la rentabilidad. Éramos optimistas de que el concentrado (gránulos humectables) permitiría alcanzar tanto una alta eficacia y una alta rentabilidad, pero no estaba nada claro que esto fuera posible con el pour-on. Y sabíamos ya que la protección con el pour-on era 2-4 semanas menor que tras baño con el concentrado.
Afortunadamente, las pruebas de campo con el pour-on fueron muy prometedoras. La suspo-emulsión de Walter funcionaba también bajo condiciones de campo. Entretanto hallamos también que, aplicado en pour-on, el diciclanil se esparcía en la lana, pero no mucho más allá del lugar de aplicación, y sólo lentamente. Pero también hallamos que era realmente resistente a la lluvia. Por ello cambiamos de la aplicación pour-on a la aplicación spray-on mediante un dispensador a presión provisto de una boquilla adecuada que aseguraba que la superficie de lana directamente tratada con el producto fuera notablemente mayor que con el pour-on.
Como suele ocurrir, los problemas llegaron de donde no los esperábamos. Las primeras pruebas de campo con los gránulos humectables eran decepcionantes. Finalmente hallamos que podíamos echar al baño cualquier cantidad de gránulos, pero la concentración final en él no era lo suficiente para asegurar 16 semanas de protección contra las miasis. La razón era que los gránulos de diciclanil se depositaban en el fondo del bañadero o del contenedor de la dilución. Para contrarrestarlo habría que agitar el líquido con un equipo adecuado, algo muy poco práctico para muchos ganaderos.
Desafortunadamente cada ensayo de campo necesitaba de mucho tiempo, pues debía durar al menos 6 meses, la duración de la temporada de miasis. Cambiar los parámetros implicaba esperar al año próximo para probarlos.
Finalmente concluimos que no íbamos a lograr el objetivo de las 16 semanas de protección con el concentrado, y propusimos abandonar esa formulación y concentrar los esfuerzos en el spray-on.
Era una decisión dura de tomar para nuestros colegas de Australia y Nueva Zelanda, pues los baños (inmersión, aspersión, jetting, ducha, etc.) seguían siendo muy populares allá, eran el método de administración mas extendido y popular, y dominaban el mercado. Pero la alternativa era el spray-on o nada. Ante ello y ante los excelentes resultados del spray-on logramos convencer a todos los implicados en el proyecto de que valía la pena poner "todos los huevos en la misma cesta".
Del diciclanil a CLiK: esquivando escollos
Entretanto habíamos encontrado una marca comercial para el diciclanil: CLiK. Lo propusieron nuestros colegas australianos y todo el mundo lo aceptó inmediatamente. Esa marca había sido registrada hacía unos por Ciba-Geigy para otros usos y permanecía disponible. Les gustaba a todos porque conectaba directamente con una popular canción australiana sobre los ganaderos ovinos “Click go the shears” (Clik hacen las tijeras del esquilador...).
Pero teníamos que convencer a la directiva de Basilea que continuar con sólo el spray-on no disminuía el mercado potencial del nuevo producto. Cada año había que defender el proyecto en la revisión anual de proyectos, un seminario interno en el que se presentaban y criticaban todos los proyectos de nuevos productos, y en el que la gerencia decidía qué proyectos continuar y qué proyectos liquidar.
Para entender el desafío hay que saber que desde finales de los años 80 la directiva de Ciba-Geigy SA había fijado la prioridad para nuevos proyectos en la así llamada TRIAD (EE.UU. Europa y Japón). Y la máxima prioridad se había puesto en los anímales de compañía, es decir perros y gatos, por razones evidentes: estos mercados poseían el mayor potencial de ventas; Ciba-Geigy estaba poco presente en tales mercados; tales mercados eran más rentables que los mercados ganaderos; y el desarrollo de nuevos productos para perros y gatos era más fácil, rápido y menos costoso que el de productos ganaderos, sobre todo por no requerir estudios sobre residuos. Y evidentemente, CLik ni apuntaba a la TRIAD, ni iba para el mercado de mascotas...
Hasta mediados de la década de 1980 la mayoría de las multinacionales de Salud Animal no se habían interesado mucho por el mercado de las mascotas. Y había muy pocos productos realmente buenos para perros y gatos, algo que iba a cambiar pronto. Por último, el negocio con productos para el ganado era muy dependiente del clima, y la directiva estaba harta de oír que las ventas habían sido inferiores a las esperadas a causa del tiempo adverso. Pensaban que el mercado de las mascotas sería más previsible que el ganadero por verse menos afectado por el clima, o al menos no tanto como el mercado ganadero.
Entretanto estábamos a mitad de la década de 1990. Para entonces Ciba-Geigy había disfrutado del mayor éxito comercial de su historia. El lanzamiento de PROGRAM (lufenurón) en los EE.UU. como la primera píldora mensual para el control de pulgas en perros fue un exitazo total. Y se había alcanzado bajo el lema corporativo "THINK BIG", que viene a significar "PENSAR A LO GRANDE". Un lema que se concretó entre otras cosas en una inversión publicitaria que realmente merecía el calificativo de "grande", e incluso de "enorme".
Fruto de ello es que nuestros directivos se habían acostumbrado a oír hablar de potenciales de ventas en centenas millones de USD, y eso les encantaba. Pero nosotros con nuestro CLiK hablábamos de potenciales de venta de sólo varias docenas, lo que les resultaba aburrido y anticuado. Nuestro equipo de CLiK no estaba pensando muy "a lo Grande".
Una pregunta clave que tenían era cómo pensábamos evitar que CLiK canibalizara a VETRAZIN. Tras el exitazo de PROGRAM no les interesaba invertir millones sólo en sustituir el VETRAZIN. Logré venderles la estrategia del "nuevo segmento" descrita previamente. Como CLiK ofrecía una protección que duraba casi toda la temporada, era suficientemente superior al VETRAZIN como para ponerle un precio que permitiera crear un nuevo segmento en el mercado.
Incluso me permití presentar la especulación de que CLiK podría aumentar las ventas de VETRAZIN en vez de canibalizarlo. Porque muchos productores compran productos de "clase media" precisamente porque ni son los más caros, ni los más baratos, sin fijarse mucho en otras propiedades del producto. Hasta ahora no compraban VETRAZIN porque era el más caro. Una vez introducido CLiK como el "producto de lujo" esa gente compraría VETRAZIN simplemente porque ya no era el producto más caro sino el de la "clase media". Sorprendentemente logré convencerles y CLiK sobrevivió.
Una cuestión clave para el futuro éxito de CLiK iba a ser el precio. Desde la perspectiva del productor, los beneficios del producto podían justificar un precio mayor, pero cuanto más caro, tanto menores serían las ventas iniciales y tanto más tiempo se tardaría en alcanzar el techo de ventas.
Como ya he explicado, la eficacia de CLiK depende de la superficie tratada del cuerpo de los animales. Cuanto mayor superficie se logre cubrir con el tratamiento, tanto mejor será la protección. Pero el aumento de superficie corporal con la edad no es linear. De hecho, la superficie corporal aumenta menos que el peso o la edad. Esto significa que si, p.ej. necesito 100 para proteger un animal de 25 kg, no necesito 200 para proteger un animal de 50 kg, porque la superficie corporal del animal de 50 kg no es el doble de la superficie corporal del animal de 25 kg, sino sólo aprox. un 50% mayor. Y así decidimos adaptar la dosis recomendada de CLik a la superficie corporal y no al peso. La consecuencia es que tratar corderos con CLiK resulta bastante caro, pero tratar animales adultos no tanto. Esto permitió que CLiK fuera caro, pero no exageradamente caro. Y al mismo tiempo nos permitió mantener la rentabilidad que habíamos "prometido" a la directiva para hacerles más apetitoso el nuevo producto.
Entremedio llegó la fusión de Ciba-Geigy con Sandoz, que dio lugar a Novartis, pero que apenas influyó en la trayectoria del diciclanil y de CLiK.
Preparando el lanzamiento
El dossier de registro se completó hacia 1996 y se presentó primero en Australia y Nueva Zelanda. Una de mis contribuciones para el lanzamiento fue crear las etiquetas del nuevo producto. En aquellos años había una presión considerable de la directiva de dar a los productos un aspecto más de "consumidor", es decir visualmente más atractivos y menos técnicos. Es cierto que, hasta entonces, la mayoría de los antiparasitarios veterinarios de todas las compañías se habían posicionado y diseñado como productos "químicos" o "medicinales", con diseño gráfico y colores más bien aburridos. Con muy pocas excepciones no se usaban imágenes de animales en las etiquetas y envases, que en su mayoría eran de 3 colores: banco, negro y un color.
Otros colegas ya habían empezado a mejorar envases y etiquetas de productos ganaderos en colaboración con una pequeña empresa suiza de diseño. Los primeros esbozos para FASINEX y ENDEX, dos fasciolicidas muy exitosos de Ciba-Geigy tenían muy buen aspecto. Así que contraté a dicha empresa para diseñar las etiquetas para CLiK y también para VETRAZIN que queríamos mejorar igualmente. Esta parte del proyecto resultó ser muy agradable. Mucho más barata que los estudios biológicos o químicos; los resultados llegaban en cuestión de días o máximo semanas (no en meses o años); era fácil convencer a todos los implicados que se veían estupendamente; y mi contacto en la empresa de diseño era una joven profesional, muy competente y muy eficaz. Las etiquetas diseñadas entonces son prácticamente las mismas que se siguen usando hoy en día tras la adquisición de Novartis Salud Animal por Elanco.
1998: Otros desafíos
En marzo de 1998 organizamos un taller interno para preparar el lanzamiento de CLik y para determinar la estrategia de marketing junto con nuestros colegas de los países principales para CLiK (Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido, Irlanda y África del Sur). Nos reunimos en un hotelito en Arlesheim, un pueblito cercano a Basilea. Allí concretamos la estrategia del "nuevo segmento".
Fue mi última contribución al proyecto CLiK en Novartis. Poco después dejé la compañía para acometer el desafío de establecerme como consultor independiente. Así que me perdí el lanzamiento de CliK en Nueva Zelanda a finales de ese año.
No obstante, una vez ya fuera de Novartis trabajé duro en la publicación de una serie de artículos científicos sobre las pruebas de campo con CLiK en varios países. En los dos años siguientes se publicaron cinco artículos en revistas dirigidas sobre todo a veterinarios de Australia y el Reino Unido. Eso era bastante nuevo en Novartis para un parasiticida ganadero. Mientras otras multinacionales seguían la estrategia de apoyar masivamente los lanzamientos con una campaña de publicaciones científicas, para Novartis y anteriormente para Ciba-Geigy las publicaciones científicas tenían muy baja prioridad.
Por aquel entonces muchos directivos (ninguno veterinario o biólogo...) no veían ningún beneficio en publicar los resultados en revistas científicas. Publicar se consideraba casi como una pérdida de tiempo, tolerada para tener contentos a algunos de los investigadores, pero ciertamente no promovida. De hecho, yo mismo nunca publiqué un artículo científico durante mis años en Ciba-Geigy y Novartis (1985-1998), nunca nadie me sugirió hacerlo, y realmente no tenía tiempo para hacerlo. Lo mismo se puede decir de la mayoría de mis colegas de aquellos años.
2015
Cuando termino de redactar estas líneas, el diciclanil se ha transformado en el compuesto líder para la protección de ovinos contra las miasis cutáneas por califóridos (según decía el sitio Internet de Novartis AH antes de su adquisición por Elanco). Años tras el lanzamiento de CLiK, Novartis AH lanzó CLiK PLUS, una mezcla de diciclanil y diflubenzurón que añade eficacia contra los piojos ovinos, así como CLiKZIN, una versión "ligera" de CLiK para productores que no necesitan más de 11 semanas de protección. Y como suponíamos hace 20 años, numerosas compañías han introducido productos con ciromazina genérica.
Dábamos por supuesto entonces que tarde o temprano nuestros competidores descubrirían nuevas sustancias activas para la prevención de miasis comparables o incluso superiores al diciclanil. Pues inesperadamente, eso no ha ocurrido hasta ahora. En cambio, sólo se han introducido unos pocos productos con compuestos bastante antiguos (ivermectina, spinosad) que no son muy innovadores y en ningún caso superiores al diciclanil. Mi opinión personal es que eso se debe al hecho de que en las últimas dos o tres décadas, la mayoría de las multinacionales han concentrado sus esfuerzos de investigación en la búsqueda de nuevos parasiticidas para mascotas, descuidando su portafolio ganadero. El resultado es una gran innovación en el mercado de mascotas que ahora está atiborrado de productos, y casi ninguna innovación en el mercado de parasiticidas ganaderos que depende cada vez más de un número cada vez menor de sustancias activas.
También al contrario de lo que suponíamos entonces, muchos productos alternativos para la prevención de miasis fueron retirados paulatinamente del mercado en los países principales, sea por razones de seguridad (organofosforados, piretroides) o por problemas de resistencia (benzoilureas). Y también contra lo que suponíamos entonces la resistencia a la ciromazina y al diciclanil sigue sin ser un problema a pesar del uso masivo de ambos compuestos. El resultado es que hoy en día la ciromazina y el diciclanil dominan casi por completo ese mercado.
Pero todo podría haber evolucionado de otro modo...
Agradecimientos
Tras dejar Novartis seguí en contacto con bastantes colegas de Basilea, pero no con los de otros países. Aprovecho estas líneas para expresar mi agradecimiento a todos los que participaron más estrechamente en sacar adelante el diciclanil, entre los que recuerdo especialmente a:
- Frazer Bowen, Tom Friedel, David Overend y Geoff Williams en Australia
- Eugene Smyth en Irlanda
- Rob Nottingham en Nueva Zelanda
- Barry Hyman en África del Sur
- Brian Lonsdale y Phil Dobson en el Reino Unido.
AVISO. No tomé notas, ni llevé un diario durante mis años de Ciba-Geigy y Novartis. Las líneas precedentes son recuerdos de aquella época, que han sobrevivido el paso del tiempo, pero que quizás no son del todo exactos. En cualquier caso representan mi visión actual de aquellos años. Otras personas involucradas tal vez los recuerden de modo diferente. Pido excusas por posibles olvidos o imprecisiones.
Si le interesan historias similares a esta del diciclanil, podrían interesarle los artículos en este sitio sobre el descubrimiento y el desarrollo del fluazurón (ACATAK) y del lufenurón (PROGRAM), otros dos IGRs (inhibidores del desarrollo) en cuyo descubrimiento y desarrollo paticipé en primera fila durante mis años en Ciba-Geigy y Novartis AH (1985-1998).
