En este artículo relato mi experiencia y contribución al descubrimiento y desarrollo del fluazurón (inicialmente conocido como CGA-157419) y del ACATAK, en los años 90 del pasado siglo. Para mejor comprenderlos conviene conocer el entorno y el marco en el que tuvo lugar, es decir la gente y las actividades de Ciba-Geigy SA en aquellos años.
Abril de 1985: empleo en Ciba-Geigy Salud Animal
Empecé a trabajar en la multinacional química suiza Ciba-Geigy en abril de 1985. Era mi primer empleo en la industria. En 1983 había concluido el doctorado en la Escuela Politécnica Federal Suiza (ETH) en Zürich, y después trabajado en un proyecto de investigación sobre la espermatogénesis de los lepidópteros. En aquel momento, lo que quería era seguir trabajando en Suiza, en la industria o donde fuera, para lo que necesitaba un permiso de trabajo, pues hasta ahora había estado sólo con un permiso de estudiante.
En 1985, como ciudadano español en Suiza, tenía a mis talones a la "policía de extranjeros" para que dejara el país tras concluir el doctorado, pues mi permiso de estancia por estudios había caducado. El único modo de no hacerme expulsar era obtener un contrato de trabajo. Nada fácil entonces, porque los permisos de trabajo estaban contingentados y a las empresas pequeñas y medianas les resultaba muy difícil obtenerlos: tenían que demostrar que no habían encontrado un candidato suizo. Y ser español en suiza en 1985 (7 años antes de que España entrara en la UE) no era precisamente una ventaja competitiva. Postulé a docenas de ofertas de trabajo y a menudo recibía la respuesta de que les era imposible obtener un permiso de trabajo para un español. Ciba-Geigy fue la única que me contactó para una entrevista. Eran lo suficientemente grandes como para obtener un permiso de trabajo para mi o cualquier otro extranjero.
Tras varias reuniones y entrevistas e incluso una prueba grafológica, obtuve finalmente un trabajo en el Centre de Recherches Agricoles (CRA), una de las tres estaciones de investigación de Ciba-Geigy Salud Animal en aquellos años, las otras dos situadas en Kemps Creek (Australia, cerca de Sydney) y en Baynes Drift (África del Sur, cerca de Pietermaritzburg).
Tengo que admitir que, viniendo de la investigación fundamental en la prestigiosa Escuela Politécnica Federal Suiza, miraba un poco de arriba a abajo a la investigación aplicada propia de la industria, como si fuera una ciencia de segunda categoría. Pero el Centre de Recherches Agricoles tenía un aspecto fenomenal. Había sido construido una década antes y estaba equipado con la entonces más moderna tecnología. Y el pueblecito de St-Aubin era (y sigue siendo) un idílico recodo en medio de Suiza, muy cerca de los lagos de Neuchatel y Morat.
Mi nuevo equipo tenía como objetivo fundamental llevar a cabo el Screening (filtrado, criba, etc.) para descubrir y caracterizar nuevos principios activos parasiticidas y proponer los más prometedores al equipo de desarrollo situado en Basilea. Pocos meses tras incorporarme al nuevo equipo comprobé que mis nuevos colegas era muy competentes, muy eficaces, estaban muy bien organizados y habían aceptado muy cordialmente al más joven colega recién llegado. El hecho de que ya hablaba el dialecto suizo-alemán fue sin duda una ayuda, pues todos eran suizos alemanes (hay también suizos franceses, suizos italianos y suizos romanches...).
Sigo estándoles muy agradecido y quiero darles aquí las gracias por aquellos años realmente gozosos: Rolf Immler (el jefe del equipo), Walter Häusermann (mi primer jefe), Hans Bouvard, Max Maurer, Andreas Murbach, Jürg Strittmatter y Markus von Orelli. Además de nuestro equipo de Screening había otro grupo de colegas, en su mayoría anglosajones, miembros de la recientemente creada unidad BioVet. Se ocupaban de desarrollar nuevos productos veterinarios a partir de varias moléculas licenciadas de Genentech (p.ej. un cierto tipo de interferonas).
Mi primer cometido
Mi primera responsabilidad consistió en gestionar el screening primario para ectoparasiticidas. Al ocuparme de él estábamos probando unos 300 compuestos cada semana contra garrapatas, ácaros, moscas adultas y larvas de moscas. Sin ningún tipo de apoyo informático. Todo se hacía a mano: listas, listas y más listas. Lo único parecido a un ordenador en toda la unidad era un terminal conectado al ordenador central de Basilea y situado en una oficina vacía. Allí introducíamos los resultados del screening suponiendo que serían útiles para alguien al otro extremo del cable. No había ninguna impresora. Si extraordinariamente querías imprimir algo y sabías cómo hacerlo, se hacía en algún misterioso lugar en Basilea y lo recibías por correo interno unos días más tarde. A veces llegaban miles de páginas, a veces no llegaba nada: errores al enviar la orden de impresión...
Inmediatamente me nombraron responsable de todo lo que tenía que ver con ordenadores en el equipo. Siendo el último en llegar y el más joven, me consideraban lo suficientemente adaptable para tal encargo y daban por supuesto que disponía del tiempo necesario: mis experimentados colegas tenían cosas más imortantes de qué ocuparse. En 1987 compré el primer ordenador personal (hoy un "desktop") del centro, un HP Vectra para toda la unidad (unas 40 personas...).
Una de mis tareas semanales era comprobar qué nuevos compuestos habían dado resultados positivos en el screening primario y seleccionarlos para el siguiente screening si la estructura química era interesante. Es decir, era yo el primero que veía los resultados y por lo tanto descubría algo prometedor.
Bien pronto dos compuestos captaron mi atención: CGA-183893 y CGA-184699. CGA indicaba el origen del compuesto, en este caso Ciba-Geigy-Agro, y el número se adjudicaba sucesivamente a los nuevos compuestos que iban sintetizando los químicos de la División Agricultura, una lista que debía haber comenzado tras la fusión de Ciba con Geigy en la década de los años 1970. Había otras listas, p.ej. CGP-, de Ciba-Geigy-Pharma, provenientes de la división farmacéutica.
CGA-183893 y CGA-184699 los descubrimos en un intervalo de pocos meses. CGA-183893 acabaría siendo el diciclanil, la sustancia activa de CLIK, hoy en día el líder mundial para el control de gusaneras por califóridos en ovinos (blowfly strike) en Australia, Nueva Zelanda y Europa. CGA-184699 llegaría a ser el lufenurón, la sustancia activa de PROGRAM, la primera píldora mensual para el control de pulgas en perros. En este sitio he dejado también escritos mis recuerdos sobre estos otros dos productos, diciclanil y lufenurón que puede visitar si le interesan estos temas
Ciba-Geigy Salud Animal en 1985
Resulta útil poner el descubrimiento del fluazurón en el contexto del negocio de Ciba-Geigy SA con parasiticidas ganaderos en aquellos años. En los años 60 y 70 Ciba-Geigy había tenido mucho éxito en este mercado, sobre todo con organofosforados: diazinón (NEOCIDOL, TOPCLIP), diclorvos (NUVAN), clorfenvinfos (ESTELADÓN) y azamétifos (ALFACRÓN, SNIP). Pero el cimiazol (TIFATOL, ECTOBAN), una amidina que debía reforzar el portafolio de garrapaticidas, no logró competir con amitraz, fundamentalmente por carecer de efecto residual, lo que significaba que el ganado debía tratarse más frecuentemente con cimiazol que con amitraz.
A mi llegada, la frustración en el equipo era aún considerable, pues el cimiazol se había desarrollado siguiendo el supuesto de que principios activos con poca o ninguna residualidad serían menos susceptibles al desarrollo de resistencia por parte de las garrapatas. Un supuesto compartido por la mayoría de los científicos en aquellos años. Pero la mayoría de los ganaderos tenían otras prioridades, y el cimiazol fue un fracaso en la mayoría de los mercados. Por ello, cuando se descubrió el CGA-157419, muchos en Ciba-Geigy decían: por fin un producto con efecto residual.
En la década de 1975 a 1985 Ciba-Geigy no logró engancharse a la ola de los piretroides. Obtuvieron acceso a la cipermetrina (ECTOMIN) descubierta en universidades inglesas, pero por así decirlo no era su "niño" y otras empresas también habían recibido acceso a esos y otros piretroides. Y sobre todo, la cipermetrina no podía competir con la flumetrina (el BAYTICOL de Bayer) ni con la deltametrina (el BUTOX de Roussel Uclaf), los líderes del mercado en aquellos años. El resultado es que Ciba-Geigy estaba perdiendo poco a poco parte del mercado y la presión para introducir un nuevo garrapaticida había sido muy fuerte en los años precedentes.
No obstante también había habido éxitos en Ciga-Geigy SA en aquellos años. Los más notables eran la ciromazina, un larvicida innovador y muy eficaz contra larvas de moscas domésticas (LARVADEX, NEPOREX) y las miasis por califóridos (VETRAZIN); y el triclabendazol (FASINEX, ENDEX), el mejor fasciolicida para bovinos y ovinos descubierto hasta entonces, y aún hoy líder absoluto del mercado de fasciolicidas.
Un punto flaco estratégico de Ciba-Geigy SA en aquellos años era la ausencia casi total de productospara los EE.UU. -el mayor mercado- y una presencia débil en Japón, el tercer mercado tras la UE. La Dirección era consciente y estaban empujando la entrada en esos dos mercados. Para cualquier nuevo producto era esencial que tuviera potencial en la así llamada TRIAD, es decir, potencial en los EE.UU., Europa y Japón. Por cierto, tres mercados en los que las garrapatas del ganado no jugaban ni juegan ningún papel...
El lanzamiento de la ivermectina de MS&D (luego MERIAL), el mítico IVOMEC, al inicio de la década de los 80 sorprendió e impresionó a la comunidad de Salud Animal en todo el mundo, incluida la de Ciba-Geigy SA. Rumores que circulaban en la empresa, que nunca pude confirmar, afirmaban que las avermectinas habían sido ofrecidas primero a Ciba-Geigy, pero que la Dirección las rechazó por estar ya comprometida con las milbemicinas de SANKYO. De hecho, en aquellos años estábamos criblando cientos de milbemicinas, pero no se había descubierto ni se descubrió después ninguna comparable a la ivermectina. La milbemicina oxima (INTERCEPTOR, SENTINEL, MILBEMAX) se descubrió en aquellos años, pero sólo es útil en mascotas. De ella se ocupaba el equipo de endoparasiticidas del que yo no formaba parte al inicio.
En 1985 el negocio de parasiticidas para mascotas en Ciba-Geigy SA era irrelevante, sin ningún producto ectoparasiticida reralmente eficaz contra pulgas o garrapatas. Pero la Dirección había ya decidido reforzar la investigación en este campo, pues tales productos eran los que mejor encajaban en la estrategia TRIAD previamente mencionada. Esto iba a afectar sustancialmente el itinerario futuro del fluazurón...
CGA-157419 descubrimiento y entusiasmo
Pero volvamos al fluazurón. Cuando me incorporé a Ciba-Geigy en 1985, el fluazurón era todavía CGA-157419. Lo habían descubierto en el Screening unos dos años antes. Acababa de iniciar el desarrollo preclínico basándose en resultados muy prometedores en varias pruebas con Rhipicephalus (Boophilus) microplus, la garrapata de los bovinos, y con Dermanyssus gallinae, el ácaro rojo de las gallinas.
Los primeros resultados in-vivo sugerían un potencial considerable contra varias especies de garrapatas y ácaros del ganado y las mascotas. Mi jefe entonces, Walter Häusermann, estaba especialmente orgulloso de haberle metido un gol con el CGA-157419 al Screening de la BAYER, nuestro principal competidor. Sabíamos que BAYER también había probado la misma sustancia pero no la habían "descubierto". Gracias a una visita de cortesía al centro de investigación de la Bayer en Mohnheim (que ellos nos habían devuelta en St-Aubin), Walter sabía que la prueba de la BAYER con garrapatas repletas terminaba al final de la oviposición, mientras que nuestro ensayo en St-Aubin esperaba a la eclosión de los huevos. Y en esa prueba, la eficacia del fluazurón se manifestaba precisamente en inhibir la eclosión de los huevos. Y en otras pruebas el fluazurón resultaba negativo. Así que a la Bayer se le escapó nuestro CGA-157419.
CGA-157419 es una benzoilurea (BPU), una bien conocida clase química de inhibidores de la síntesis de quitina. Diflubenzurón fue la primera BPU que llegó al mercado en 1975, introducida por Philips-Duphar. Como ocurre en todas las multinacionales en esos casos, los químicos de Ciba-Geigy se pusieron a sintetizar docenas o mejor centenas de análogos del diflubenzurón que se probaban en el screening. La inmensa mayoría mostraba una mayor o menor eficacia contra larvas de insectos, pero ninguna contra garrapatas. CGA-157419 resultó ser el mejor compuesto de un grupo que se comportaba de modo diferente: eran muy eficaces contra ácaros y garrapatas, pero no contra larvas de insectos, o sólo a concentraciones muy elevadas.
Un característica muy prometedora del CGA-157419 era que, además de poseer efecto de contacto, también tenía efecto sistémico: actuaba también a través de la sangre del hospedador. Las primeras pruebas in-vivo en bovinos habían mostrado que podía obtenerse una protección contra re-infestaciones de garrapatas Boophilus de hasta 12 semanas. Esto era un progreso enorme frente al BAYTICOL de BAYER (con flumetrina), nuestro punto de referencia a superar, que ofrecía 6 semanas de protección. Además, por ser un inhibidor del desarrollo y no un biocida, el CGA-157419 era virtualmente inocuo para mamíferos, aves y peces, pues actuaba sobre la síntesis de quitina, un sistema bioquímico ausente en los vertebrados. Una ventaja potencial importante frente a organofosforados y piretroides que dominaban entonces el mercado garrapaticida.
Walter respiraba optimismo y completó muy eficazmente todo el programa de pruebas previstas para caracterizar el CGA-157419. Aunque no era un proyecto mío, compartía el entusiasmo con él y estaba al tanto de los progresos. Unos dos años después, en 1987, el CGA-157419 fue oficialmente seleccionado para desarrollo. En aquellos años eso significaba que el proyecto pasaba a manos de un nuevo equipo, un NPT (New Product Team) com base en la central de Basilea. El NPT estaba formado por dos especialistas, uno para la parte técnica, y otro para la parte comercial. Así que el CGA-157419 dejó nuestra centro de investigaciones en St. Aubin para ser gestionado desde la central en Basilea.
Desarrollo inicial del fluazurón: decepciones y amenazas
Aunque ya no llevábamos la voz cantante, en St. Aubin sabíamos cómo iba desarrollándose el CGA-157419 en Basilea. Entre otras razones porque todos participábamos en la reunión anual de revisión del portafolio de nuevos productos (New Product Portfolio Review), donde se presentaban y discutían intensamente todos los proyectos en desarrollo. El NPT del CGA-157419 llegó pronto a la conclusión de que, el enfoque más prometedor con un producto sistémico para bovinos, era una formulación inyectable. Y todo sus esfuerzos se concentraron en dicha formulación. En aquellos momentos, todos los garrapaticidas en el mercado eran productos tópicos, sea pour-ons o concentrados para baños de aspersión o inmersión. La recién introducida ivermectina inyectable al 1% no ofrecía (ni ofrece) un control aceptable de garrapatas en bovinos, a pesar de que nuestros competidores de Merial no ahorraban esfuerzos para promover este uso en América Latina.
Un inyectable de CGA-157419 para prevenir infecciones de garrapatas con una protección de 12 semanas se posicionaría como un producto del tipo vacuna, con numerosas ventajas competitivas sobre los clásicos garrapaticidas tópicos que dominaban el mercado. Una tal "vacuna" anti-garrapatas sería pues verdaderamente novedosa, única, diferente y superior a cualquier otro garrapaticida en el mercado: simplemente el mejor escenario posible de acuerdo con todos los manuales de marketing.
Sin embargo, varias indicaciones inicialmente previstas para el CGA-157419 (p.ej. contra sarna y contra ácaros de gallinas) tuvieron que abandonarse a medida que el proyecto avanzaba. O bien la eficacia era insuficiente (p.ej. contra la sarna), o los residuos eran excesivos. De hecho el CGA-157419 es muy lipófilo y los residuos en huevos resultaban inaceptables para un parasiticida aviar. Los altos residuos en leche también hacían impracticable el uso en ganado lechero, si bien esto se consideró como un mal menor, pues las vacas lecheras constituían sólo una pequeña fracción del ganado bovino afectado por garrapatas. Así que el mercado potencial fue reduciéndose hasta quedarse en el ganado bovino de carne en países tropicales y subtropicales afectados por garrapatas Boophilus: sobre todo Queensland en Australia, la mayor parte de América Latina y parte de África del Sur.
Pero con el encogerse del mercado potencial, todo el proyecto CGA-157419 pasó de ser muy prometedor a ser simplemente prometedor. Ahora bien, la reducción del mercado potencial trajo consigo una pérdida de interés en la Dirección de Ciba-Geigy SA, y con ello una menor prioridad a la hora de adjudicarle recursos frente a otros productos entonces en desarrollo (e.g. la milbemicina oxima que resultaría en el INTERCEPTOR y MILBEMAX) y sobre todo el lufenurón que resultaría en PROGRAM y SENTINEL). Como ya he mencionado, la mayor prioridad estratégica era apuntar a países TRIAD, es decir EE.UU. + Europa + Japón, y su urgencia se había entretanto acentuado. No hace falta ser muy espabilado para darse cuenta de que un injectable de fluazurón para controlar garrapatas tropicales en bovinos cuadraba poco en tal estrategia.
Otra amenaza vino del lado de los costos de desarrollo. En el pasado, la inmensa mayoría de las sustancias activas ectoparasiticidas de Ciba-Geigy se habían desarrollado en la División Agricultura, en conjunto por la Protección de Vegetales y la Salud Animal. En realidad la Salud Animal era aún entonces una subdivisión de la División Agricultura. El desarrollo conjunto de sustancias activas significaba compartir los costos, es especial los de los estudios toxicológicos de la sustancia activa, y los del desarrollo del proceso de fabricación.
En aquellos años dichos costos representaban más del 50% del total de los costos de desarrollo. Como CGA-157419 no tenía ningún potencial para la protección de vegetales, la Protección de Vegetales carecía de interés en tal proyecto y la Salud Animal tenía que asumir todos los costos de desarrollo, en aquellos años unos 10 millones de USD, una cantidad no precisamente despreciable, ni entonces ni hoy.
La mayor amenaza surgió cuando se descubrió que la formulación inyectable dejaba residuos prohibitivos en el lugar de la inyección. Todos los intentos de resolver este problema modificando la formulación fracasaron y causaron un retraso de años.
En un último esfuerzo por salvar el proyecto, el equipo NPT decidió probar una formulación pour-on, algo no precisamente fácil de llevar a cabo, pues CGA-157419 es insoluble en la mayoría de los disolventes aceptados por las farmacopeas habituales. Afortunadamente lograron diseñar una formulación practicable y mostrar en un tiempo récord que los resultados in-vivo contra garrapatas eran incluso mejores que los del inyectable. Entretanto CGA-157419 había recibido el nombre técnico de fluazurón, y el nuevo producto su marca, ACATAK.
Abril 1991. Echarse al ruedo
Estamos en abril de 1991. Ocurrió lo que sucede bastante a menudo en muchas empresas: otra reorganización. Desde abril del 85, cuando me incorporé a Ciba-Geigy ya había sobrevivido a dos reorganizaciones mayores y varias menores que afectaron a nuestro departamento. Una supuso incluso una promoción a jefe de todo el Screening ectoparasiticidas, posición que ocupaba en ese momento. Esta tercera me tocó de lleno. Se cerraba la unidad BioVet antes mencionada, en la que se habían invertido docenas de millones desde su creación hacía unos 6 años. Ninguno de sus proyectos prometedores al inicio había logrado confirmar el potencial.
Pero en aquellos días, Ciba-Geigy era aún una empresa conservadora, típicamente suiza, en la que reinaba una asombrosa lealtad mutua entre la empresa y los empleados: no se despedía a nadie, salvo en casos excepcionales de incompetencia o fraude manifiestos, y eran rarísimos los empleados que se iban por su propia iniciativa. La costumbre norteamericana del "hire & fire" (contrata y despide) sólo nos llegó tras la fusión con Sandoz para formar Novartis en 1996.
En 1991, a los miembros del equipo BioVet (cerca de una docena dentro de un conjunto de unas 60 personas) no se les despidió. No eran "culpables" de no haber alcanzado las expectativas de la Dirección. Habían mostrado simplemente que tales expectativas no eran realistas. Y la Dirección lo reconocía, al menos tácitamente. Tampoco se despidió a ninguno de los Directivos que habían tomado la decisión de crear la unidad BioVet en base a expectativas poco realistas. Probablemente se aceptó simplemente lo ya bien sabido, que “no risk, no business", es decir, no hay negocio sin riesgos, ”. Y se reorganizó todo el departamento de Investigación.
Yo no estaba en BioVet, pero evidentemente sobraba gente en el Centro. En una conversación con mi jefe, me preguntó si estaba dispuesto a ir a trabajar a Basilea. Le dije que no tenía ningún interés especial en irme a Basilea, pero que lo haría si no había alternativa. Tras meses de rumores, especulaciones y cuchicheos se convocó una reunión en marzo de 1991 para comunicar la nueva organización y las nuevas responsabilidades en el Centro. No me invitaron: era evidente que no iba a formar parte de tal estructura. Pero mi jefe me dijo que me llamarían de Basilea.
Efectivamente, el mismo día de la reunión recibí una llamada de Basilea unas horas tras la reunión. Era mi futuro jefe que me ofrecía un trabajo como Gerente Internacional de Productos, en concreto de los ectoparasiticidas ganaderos, con respondabilidad para todo el mundo. Esto significaba dejar la investigación y pasar al marketing, algo que no había considerado hasta entonces. Le dije que no tenía ninguna idea de marketing y le pedí un par de días para reflexionar. Me dijo que no me preocupara por ello, que era un marketing muy técnico y que podía contar con el entrenamiento necesario.
No fue difícil decidir. Sobre todo porque no había otra alternativa, ya que mi trabajo previo ya se había adjudicado a otro (mi primer jefe) que ahora se suponía que debía ocuparse al mismo tiempo él solo de lo que antes hacíamos los dos. Y el nuevo trabajo parecía atractivo. Cuando se lo dije al que aún era mi jefe en el Centro de Investigación, señalando sobre todo que yo no tenía ni idea de marketing, me recordó lo que muchos científicos entonces pensaban del marketing (y tal vez hoy también), que lo único importante que hay que saber sobre marketing es que no hay nada importante que saber sobre marketing. Tengo que admitir que yo había sospechado algo parecido hasta ese momento. Pronto descubriría que estaba equivocado.
Acepté el nuevo empleo en Basilea. Fuimos cuatro los que nos trasladamos del Centro de Investigación en St-Aubin a Basilea: dos de la unidad BioVet y dos del Screening: muy equitable, muy suizo. En mi nuevo empleo debería ocuparme del apoyo técnico y comercial a productos que alguno de los lectores conocerá. Algunos siguen en el mercado, otros han desaparecido, p.ej. NEOCIDOL y TOPCLIP (con diazinón), ESTALADONA (con clorfenvinfos), TIFATOL (con cimiazol), NUVAN (con diclorvos) y VETRAZIN (con ciromazina).
Y ocurrió que mi predecesor en Basilea era precisamente el responsable de marketing del NPT (New Product Team) que llevaba el proyecto del ACATAK. Así que con el transpaso de responsabilidades me vi catapultado en este proyecto. Tras años obervando los avatares del ACATAK detrás de la barrera, tuve que echarme al ruedo.
Era el mes de abril. Y la revisión anual de proyecto estaba ya inscrita en la agenda para unos meses después. Había que presentar a la Dirección el progreso del proyecto ACATAK y sus perspectivas. Mi nuevo jefe sólo tenía un objetivo: que no se carguen el proyecto. Para hacerlo todo más emocionante, mi colega de desarrollo en el NPT de ACATAK no estaba en Basilea sino en Australia, desde hacía un año, adonde se había trasladado para empujar el proyecto. Ocurría que mucho trabajo de desarrollo del mismo se llevaba a cabo en nuestra estación de investigación de Kemps Creek, cerca de Sydney. Y Australia era además el primer objetivo para ACATAK.
La consequencia era que tenía que defender yo solito el proyecto, es decir torear a una serie de toros bravos (los directivos...) que nunca hasta entoces había lidiado. Sabía más que todos ellos juntos sobre el fluazurón, las garrapatas y los bovinos como para presentar y defender los aspectos técnicos del proyecto. Pero nunca había estado en América Latina, y sólo una vez brevemente en Australia y África, es decir, no tenía ni idea del mercado.
Marketing: ¿Hechos o impresiones?
En tanto que investigador científico, yo estaba acostumbrado a argumentar con datos, hechos y evidencias (deducidos de resultados experimentales, de cálculos matemáticos, etc.) y a sacar las conclusiones que cualquier colega sacaría en base a tales datos. Así que me dediqué a recoger datos, simular escenarios, analizar resultados, etc. y puse un montón de "hechos" en unos pocos acetatos (el estándar para las presentaciones en aquella época antes del PowerPoint). No muchos acetatos (sólo tenía 15 minutos para mi presentación), pero apelotonados de gráficas y números. Confiaba que todos esos hechos probaría a los directivos la evidencia de que valía la pena continuar el proyecto.
Tras haber presentado mis acetatos, el gran jefe sólo hizo una pregunta: -¿podéis hacer de todo eso un producto exitoso?. Notando la súbita descarga de adrenalina pensé: - Pablo, basta de datos y argumentos; sí o no. Es todo lo que ese tío quiere saber, y es tu última oportunidad. Y dieciocho años antes que otro mucho más famoso que yo les dije al gran jefe y a todo su equipo de directivos: - Sí, podemos!. Y el proyecto sobrevivió. No era cuestión de hechos o de datos (la mayoría de los directivos apenas sabían algo de garrapatas, pour-ons, efecto sistémico, farmacocinética, etc.). Lo decisivo era cómo me percibían a mi vendiendo el proyecto: "si el tipo está convencido, que lo haga". Evidentemente los directivos son también gente bastante normal.
Y esta es la primera cosa importante que aprendí que hay que saber del marketing: no cuentan los hechos, sino las impresiones, las percepciones. Es decir lo esencial no son los datos o características objetivas de un producto, sino lo que percibe la gente. Apenas se puede influir en los datos. En la percepción sí...
Un curso de marketing fuera de presupuesto
Aunque seguía convencido de que no había mucho importante que aprender sobre marketing, pronto descubrí que la gente de marketing tenía su propia jerga. Y a menudo me sentía algo fuera de juego entre mis nuevos colegas: usaban términos que yo entendía, pero no sabía qué es lo que querían expresar con ello. En cualquier caso concluí que necesitaba aprender esa nueva jerga, como había aprendido otros idiomas (francés, alemán, inglés, italiano, etc.). Descubrí por casualidad que el Departamento de Entrenamiento de la División Agricultura organizaba cursos de marketing para novatos y propuse a mi nuevo jefe participar en uno el próximo mes de septiembre, una semana en un pequeño hotel de Thun, una encantadora ciudad cerca de Interlaken, en los Alpes suizos.
Ante mi sorpresa, mis ansias de aprender no entusiasmaron a mi nuevo jefe y me respondió: - ¡...pero no está en el presupuesto! Lo que era cierto. Pero insistí y le recordé nuestra primera conversación telefónica. Cedió. Era la primera pista sobre la diferencia en el modo de enfocar los presupuestos en los departamentos de investigación y de marketing. Y asistí al curso en Thun, en el que se me revelaron los secretos del marketing: Ventajas competitivas, posicionamiento, diferenciación, segmentación, análisis SWOT (strengts & weaknesses, opportunities & threats) y otros más. Y tras el curso dejé de sentirme como un cuerpo extraño en el ecosistema de la central de Ciba-Geigy Salud Animal en Basilea.
A todo gas en Australia
Poco después, mi nuevo colega del NPT de ACATAK, responsable del desarrolo técnico, regresó de Australia pero cambió de trabajo en la empresa. Y pronto apareció su sustituto: Hariolf Schmid, el tipo más fiable y franco que he conocido. Juntos íbamos a enfrentarnos a más de un desafío inesperado en nuestro afán por llevar el ACATAK (y otros proyectos) al mercado, aunque aún no lo sabíamos. Como todos los NPTs teníamos el apoyo de un Gerente der Registro (Gerhard Hool) y un Gerente de Formulación (Walter Oechslein).
Las pruebas de campo con la nueva formulación pour-on en Australia confirmaron todas las expectativas y unos dos años más tarde el dossier del producto se entregó a las autoridades solicitando el registro. Para obtenerlo en Australia, el desafío no era la eficacia, sino los residuos, el MRL (Límite Máximo de Residuos) en los tejidos bovinos. El MRL aceptado por las autoridades determina el tiempo de espera, es decir, cuánto tiempo ha de pasar entre el último tratamiento y el sacrificio para consumo humano. Idealmente el tiempo de espera es nulo, es decir 0 días. Un tiempo de espera largo es evidentemente desfavorable, sobre todo si el de los competidores es más corto. En aquellos años, los MRLs de la mayoría de los ectoparasiticidas oscilaban entre 0.1 y 1 ppm (partes por millón = mg/kg). Los tiempos de espera más largos de nuestros competidores eran de unas 4 semanas.
Una vez absorbido en sangre, el fluazurón se deposita en la grasa del animal y forma una especie de reservorio. No se metaboliza en la grasa sino que se libera de nuevo a la sangre, pero lentamente. Esto permite mantener una concentración del fluazurón en sangre que es eficaz contra las garrapatas durante unas 12 semanas y más. Pero esto también significa que los residuos en grasa permanecen bastante elevados durante semanas. Apoyándose en la muy baja toxicidad en mamíferos del fluazurón y siguiendo los criterios habituales para determinar los parámetros básicos (NOEL = No Observable Effect Level = nivel de efecto no observable; ADI = Acceptable Daily Intake = insumo diario aceptable, etc.), concluimos que un MRL en grasa de 10 ppm y más serían técnicamente aceptables. Pero sabíamos que un MRL tan elevado no era políticamente correcto en Australia ni en otros países, ya en aquellos años. Decidimos apostar por un MRL de 7 ppm en grasa, notablemente ambicioso, que resultaría en un tiempo de espera de 6 semanas, aceptable para nosotros.
Además del tiempo de espera para el consumo local, Australia exigía determinar el ESI = Export Slaughter Interval (= intervalo de sacrificio para la exportación) para sustancias activas sin registro o sin tolerancia de importación en países de destino de exportaciones. El ESI aseguraba que al sacrificar animales para la exportación los residuos de la sustancias activa habrían disminuido por debajo del límite de detección. Para ACATAK debíamos contar con un ESI de unas 12 semanas. No era prohibitivo porque ACATAK ofrecía hasta 12 semanas de protección contra las garrapatas: asumimos que la mayoría de los productores no usarían ACATAK en ganado previsto para matadero antes de dicho periodo.
Una vez entregada la documentación en Australia, no había mucho más que hacer en Australia sino esperar.
Malas noticias de América Latina
Al poco de trasladarme a Basilea empecé a viajar regularmente a América Latina, no sólo para explorar el mercado de ACATAK, sino también para apoyar a los equipos locales en cualquier cosa relacionada con los ectoparasiticidas ganaderos. Para ACATAK, los países clave eran evidentemente Brasil, Argentina, México y Colombia a causa de su alta población bovina pero también en base a nuestros recursos locales en aquellos años.
Debido a los mencionados problemas con la formulación inyectable, a la presión por empujar la formulación pour-on en Australia y a los cambios en el equipo NPT, los ensayos de campo con la formulación pour-on en América del Sur comenzaron sólo tras haber entregado el dossier de registro en Australia, o poco antes.
Los primeros ensayos se hicieron en Brasil, donde el potencial era mayor y donde teníamos un buen apoyo local. Los primeros resultados fueron decepcionantes. En vez de 12 semanas de protección sólo se obtuvieron de 6 a 8 semanas. Pronto encontramos la razón, revisando todos los datos del trabajo previo. Pruebas in-vitro del fluazurón contra la cepa sudamericana MOZO de Boophilus microplus habían mostrado que estas garrapatas eran menos susceptibles al fluazuron que las cepas australianas (YEEROGNPILLY, BIARRA, PARKHURST, etc.) que cultivábamos en el laboratorio de St-Aubin. Es decir, la dosis eficaz del fluazurón contra las garrapatas MOZO era mayor que contra las garrapatas australianas.
Si bien los resultados con las garrapatas MOZO en laboratorio no se podían extrapolar si más a todas las garrapatas sudamericanas, los primeros resultados de campo confirmaban que la dosis australiana de 1,5 mg/kg no bastaba. Así que decidimos hacer más pruebas a 2,5 mg/kg. Sin cambiar la formulación, que habría sido una pesadilla. Las nuevas pruebas a ésta dosis dieron excelentes resultados, comparables a los de Australia.
Pero perdimos bastante tiempo. Si bien, lo más preocupante era que una dosis mayor significaba que el margen de ganancia del producto disminuiría, pues no podíamos aumentar el precio de venta proporcionalmente, ya que tal precio venía determinado por la situación competitiva. Esta reducción de la rentabilidad añadía un obstáculo adicional al proyecto ACATAK dentro de Ciba-Geigy, porque seguíamos compitiendo por recursos internos con otros proyectos para mascotas que prometían márgenes muy altos, mayores que los que podíamos esperar para ACATAK.
Tras varios viajes a Brasil, Colombia, México, Venezuela, Guatemala y otros países latinoamericanos tuvimos que reducir de nuevo nuestras expectativas de mercado. Al hilo de las visitas se fue confirmando que la mayoría del ganado bovino de carne desde México hasta Brasil en aquellos años eran, o puro cebuino (Bos indicus), o cruzado con europeo (Bos indicus x Bos taurus). Las razas europeas puras se usaban casi exclusivamente en el ganado lechero.
La predominancia del ganado cebuino o cruzado traía serias implicaciones para el mercado potencial de ACATAK. Pues sabíamos perfectamente que el ganado cebuino puro es mucho menos susceptible a las garrapatas que el cruzado o el europeo puro. Y de hecho, en muchos lugares el ganado cebuino puro apenas se trataba contra garrapatas. El parásito externo principal era la mosca de los cuernos (Haematobia irritans), no la garrapata. Sólo en Argentina y Uruguay predominaban las razas europeas en el ganado de carne.
Pero en aquellos años, estos dos países tenían en marcha una campaña de erradicación de garrapatas y buena parte del territorio estaba libre de garrapatas, es decir, sin ningún potencial para ACATAK, y los requisitos para el registro de garrapaticidas eran muy estrictos y rígidos. Así por ejemplo, el ACATAK no era registrable según la legislación vigente en Argentina en aquel momento porque no tenía efecto de derribo. Aunque después logramos registrar el ACATAK en Argentina (una historia en sí...), todo esto significaba una reducción masiva del potencial de mercado.
Uno de los beneficios mayores del ACATAK era que controla cuaquier tipo de garrapatas resistentes. Los piretroides dominaban el mercado en los años 90 del siglo pasado, y los líderes eran BAYTICOL (con flumetrina, de Bayer) y BUTOX (con deltametrina, de Roussel-Uclaf, luego Hoechst-Roussel). En América Latina se habían abandonado ampliamente los organofosforados, remplazados por los piretroides que eran igualmente eficaces pero menos tóxicos. Y el amitraz, que se había introducido antes de los piretroides, no se había impuesto en ningún lugar, porque al contrario de los piretroides, no controla moscas y es inestable en baños de inmersión.
El IVOMEC (el inyectable de ivermectina original al 1% de Merial), que ya era entonces el Rolls-Royce de los parasiticidas, no era (ni es) suficientemente eficaz contra las garrapatas, lo mismo que otras lactonas macrocíclicas introducidas en aquellos años. Los pour-ons y los inyectables de larga duración aparecerían unos años más tarde.
La creciente resistencia de las garrapatas a los piretroides era una oportunidad para ACATAK y contábamos con que aumentaría rápidamente, algo que efectivamente ocurrió. Pero visitando los países descubrí que desde Brasil a México, en climas tropicales y subtropicales, los problemas más serios de resistencia a piretroides (y/o a organofosforados) se daban en ganado lechero, de ordinario con acceso a pasto. La razón era que en su mayoría se trataba de ganado europeo puro (sobre todo Holstein o pardo-suizo) tratado intensamente con piretroides, a menudo cada 3-4 semanas durante todo el año, para protegerlo de garrapatas y/o moscas. Y como ya mencioné, ACATAK no era adecuado para el ganado lechero.
También descubrí que desde Perú hasta México, una parte importante de las propiedades pequeñas y medianas (hasta unas 2'000 cabezas) eran de doble propósito, es decir, carne y leche. Y en las propiedades pequeñas (hasta unas 300 cabezas), una práctica muy común con las vacas en lactación era: 2 tetas para los terneros y 2 para los trabajadores. El hecho es que en casi todos los países que visitaba, mis colegas de las filiales de Ciba-Geigy me llevaban una y otra vez a ese tipo de propiedades lecheras o de doble propósito, pues eran las más afectadas de resistencia y fácilmente aceptarían cambiar al ACATAK.
No es difícil imaginar lo que todo esto significaba para el potencial de mercado de ACATAK, si no podía aplicare a ganado lechero en producción para el consumo humano. Puse a mi colega Hariolf bajo notable presión para encontrar una solución que permitiera usar ACATAK en ganado lechero. Lo intentó seriamente, pero sus cálculos llegaban a una conclusión indiscutible: había un riesgo real de que la leche materna de las madres que consumieran leche de vacas tratadas con fluazurón tuviera residuos detectables, y que tales residuos podrían ser incluso detectables en los niños de pecho de dichas madres. Y con ello se acabó la historia. Me rendí a la evidencia.
Garrapatas malas y garrapatas peores
Mis numerosos viajes a América Latina confirmaron también lo que ya sabíamos sobre las especies de garrapatas predominantes en bovinos. La garrapata de un hospedador Rhipicephalus (Boophilus) microplus era la predominante y casi única garrapata presente en bovinos en Brasil, Argentina Uruguay y el centro de México. Podemos llamarlas garrapatas "malas" porque pican a un solo hospedador durante su vida.
En contraste, la garrapata de tres hospedadores Amblyomma cajennense pica a tres hospedadores diferentes durante su vida, por lo que podemos considerarla como garrapata "peor". Se da a menudo junto con R. microplus pero puede ser predominante en zonas tropicales del Caribe y Brasil. Mientras que R. microplus infecta casi sólo a bovinos (y cérvidos salvajes), A. cajennense infecta a todo tipo de mamíferos: bovinos, ovinos, caballos, perros, seres humanos, etc.
Pues bien, mientras que ACATAK es muy adecuada para controlar poblaciones de R. microplus, lo es menos para controlar poblaciones de A. cajennense y de otras especias de dos y tres hospedadores. Para entender el porqué debo explicar algunas particularidades del ciclo biológico de las garrapatas y de la psicología ganadera.
En garrapatas R. microplus sólo las larvas viven fuera del hospedador. Infestan pastos y de ahí infestan el ganado. Pero las larvas son microscópicas, demasiado pequeñas para que las vean los ganaderos. Por lo tanto, un ganado infestado con cientos y miles de larvas de R. microplus lo perciben los ganaderos como libre de garrapatas, simplemente porque no las ven.
En un ganado no tratado, estas miles de larvas pican al ganado, chupan sangre y mudan a ninfas sin abandonar al hospedador, ninfas que son también demasiado pequeñas para que las vean los ganaderos. Las ninfas vuelven a picar al hospedador, chupan sangre y mudan a adultas sin abandonar el hospedador. Cuando las garrapatas adultas hembras pican al hospedador y chupan sangre, se hinchan de ella hasta alcanzar la talla de un frijol, bien visible para los ganaderos, unas 3 semanas después que las larvas de las que provienen infectaron el ganado. Esto significa que de pronto un ganado que se pensaba libre de garrapatas aparece infectado de cientos o miles de garrapatas repletas de la talla de un frijol. Esas garrapatas de desprenden del hospedador, caen al suelo, ponen miles de huevos y mueren, pero de los huevos nacen las larvas que infestarán el ganado.
En ganado tratado con ACATAK, la inmensa mayoría de las larvas mueren al intentar mudar a ninfas. El resultado es que el ganadero no verá garrapatas como frijoles en su ganado, que es lo que espera que pase cuando trata a su ganado con ACATAK. Y no hay garrapatas repletas que caigan al suelo, pongan huevos y vuelvan a infestar los pastos.
Con las garrapatas A. cajennense ocurre otra cosa. Tanto las larvas, como las ninfas y los adultos viven libres en los pastos y pueden infestar ganado. En ganado no tratado, todos los estadios pican, chupan sangre, se desprenden y caen al suelo. En el suelo, las larvas mudan a ninfas que infectarán un nuevo animal, y las adultas hacen lo mismo, pero en vez de mudar en el suelo, ponen sus miles de huevos, mueren y de los huevos nacerán miles de larvas que reinfestan los pastos y el ganado. En ganado tratado con ACATAK, las larvas chuparán sangre, caerán al suelo y morirán al intentar la muda. Los ganaderos no ven de ordinario dichas larvas, que son también microscópicas, aunque mayores que las de R. microplus. Lo mismo ocurrirá con las ninfas, con la diferencia de que ninfas de A. cajennense repletas, antes de desprenderse ya son visibles para los ganaderos. Lo mismo ocurre con las adultas, que alcanzan la talla de hasta una aceituna, si bien los huevos que pongan en el suelo no eclosionarán. Todo esto reduce muchísimo las poblaciones de garrapatas en los pastos, pero lo decisivo para muchos ganaderos es que "verán" tales garrapatas sobre su ganado tratado con ACATAK, algo que no les gusta nada.
Esto significaba que ACATAK no era adecuado para regiones con alta incidencia de garrapatas "peores". Más tarde hicimos varias pruebas de campo en México que mostrarón excelentes resultados de ACATAK para reducir poblaciones de A. cajennense. La razón es que, aunque se encuentran larvas, ninfas y adultos de garrapatas en los pastos durante todo el año, las larvas predominan al inicio de la primavera, las ninfas al final de la primavera e inicio del verano, y los adultos durante el verano. Comenzando los tratamientos con ACATAK al inicio de la primavera se pueden reducir de modo masivo las poblaciones de garrapatas en los pastos. Pero esto exige convencer a los ganaderos de tratar su ganado meses antes que lo que están acostumbrados a hacer con garrapaticidas convencionales basándose en el criterio habitual para tratar, que es "ver" su ganado cargado de garrapatas "visibles".
Por todo esto tampoco esperábamos que ACATAK tuviera mucho potencial en África, pues allí predominan las garrapatas "peores" de dos y tres hospedadores.
1994. Sobre el volcán en Australia
Finalmente, en 1994 obtuvimos el permiso de comercialización del pour-on de ACATAK en Australia. En un tiempo récord, considerando que el desarrollo de esta formulación se había inciado en 1990. Tras años de esfuerzos por eradicar R. microplus de Australia buena parte del país estaba ya libre de garrapatas. Pero no el estado de Queensland que es donde se concentraban nuestros esfuerzos de marketing.
En aquellos años, la mayor parte de la carne producida en Australia era para exportación, sobre todo a los EE.UU. y Japón, pero también a Canadá, Corea y la UE. Como el fluazurón iba a usarse sólo contra garrapatas R. microplus, ACATAK no iba a registrarse en ninguno de esos países, por la simple razón de que en ellos no se da esa garrapata. Éramos muy conscientes de que los residuos de fluazurón en carne para exportación podían traer problemas en Australia. Para evitarlos habíamos previsto solicitar el registro del fluazurón en CODEX lo antes posible. La Comisión del Codex Alimentarius la establecieron conjuntamente la FAO y la OMS en 1963 para establecer estándares alimentarios, directrices y códigos de comportamiento internacionales con vistas a proteger la salud de los consumidores y asegurar prácticas justas en el comercio de alimentos.
Pero Ciba-Geigy no podía ella misma someter un dossier a CODEX directamente. Debían hacerlo países miembros de la FAO en los que ya se había registrado el producto. Tras solicitar el registro se necesitarían unos 2 años para que CODEX determinara un MRL para el fluazurón. Entretanto habíamos solicitado también el registro del ACATAK en Brasil y teníamos planeado pedir a las autoridades de Australia y Brasil que solicitaran el registro del fluazurón en CODEX lo antes posible.
No obstante, en aquellos años, los países "grandes" miembros de CODEX (p.ej. los EE.UU, la UE, Canadá, Japón etc.) no se habían comprometido a aceptar los MRLs de CODEX, aunque de ordinario los toleraban. También ocurría que los MRLs aprobados en dichos países para muchos compuestos eran diferentes de los de CODEX y de los de otros países. Así por ejemplo sabíamos que los EE.UU. no planteaban problemas con residuos de ciromazina en carne ovina importada de Australia. La ciromazina estaba registrada en los EE.UU. pero sólo en aves, no en ovejas. Eso sí, la carne ovina era un mercado despreciable en los EE.UU. La flumetrina y el amitraz, dos garrapaticidas usados muy abundantemente en muchos países con problemas de garrapatas, incluida Australia, tampoco estaban registrados en los EE.UU para uso en bovinos, y no había habido hasta entonces problemas con residuos ilegales en carne importada procedente de Australia u otros países.
Teóricamente, los mismos problemas de residuos en carne de exportación podían surgir en países de América Latina, que también exportaban carne a los EE.UU. y Europa. Pero por un lado, a excepción de Argentina, las exportaciones de carne de América Latina eran entonces modestas, y por otro lado no teníamos noticias de que hubiera habido problemas en el pasado con otros parasiticidas (flumetrina, amitraz, etc.) en la misma situación que el ACATAK.
En resumen, pensábamos que el problema de los residuos de fluazurón, si surgía, sería manejable. También porque siendo un inhibidor del desarrollo, el fluazurón era prácticamente inocuo para vertebrados, mucho menos tóxico que otros parasiticidas.
Más tarde, en 2002, la Bayer retiró voluntariamente su pour-on de flumetrina en Australia precisamente porque contaban con que iba a haber problemas con los EE.UU si no lo retiraban.
Recuerde a Murphy: Si algo puede salir mal, saldrá mal.
Al poco del lanzamiento de ACATAK en Australia nos enteramos de que estaba por explotar allá un escándalo a causa de residuos ilegales de bovinos en Queensland. Nadie sabía aún de qué se trataba exactamente. No podía ser el fluazurón, pues hacía sólo meses que se había introducido. Las autoridades australianas habían detectado residuos considerables en carne de algo que no eran capaces de identificar.
Finalmente identificaron el compuesto. Se trataba del "clorfluazurón", otra benzoilurea relativamente próxima al fluazurón, pero no autorizada para uso en bovinos ni en Australia ni en ningún otro sitio. Informaron inmediatamente a las autoridades de los EE.UU., Japón y otros países que importaban carne de Australia, que inmediatamente suspendieron todas las importaciones de carne bovina de Australia hasta que se aclarara el asunto. Y lógicamente, en Australia se montó un escándalo tremendo, o como se dice en inglés, "..and the shit hit the fan" ("la m... llegó al ventilador"). Pues había docenas de miles de bovinos contaminados con residuos ilegales de clorfluazurón que los ganaderos no podían enviar a matadero para exportación, ni para consumo nacional.
¿Qué había ocurrido? ¿Cómo había llegado el clorfluazurón al ganado? Aquel año había habido una enorme sequía en Queensland, y muchos ganaderos habían usado cascarilla del algodón como pienso, pues los pastos se habían agotado. Pero ese algodón había sido tratado contra sus plagas propias con clorfluazurón, recientemente autorizado en Australia para uso en algodón. Siendo una molécula muy lipofílica, el clorfluazurón ingerido por los bovinos se había depositado en la grasa corporal donde tiende a acumularse porque apenas se metaboliza y sólo se excreta lentamente.
Después nos enteramos de que, al parecer, las autoridades australianas habían logrado identificar el clorfluazurón gracias al método analítico para determinar el fluazurón en muestras de tejidos bovinos que nosotros les habíamos suministrado con el dossier de ACATAK. El fluazurón y el clorfluazurón son dos compuestos bastante próximos.
En resumen, era el peor escenario posible para el ACATAK. "Clorfluazurón" sonaba sospechosamente parecido a "fluazurón". Argumentar que el fluazurón había sido autorizado para uso en bovinos y era completamente diferente del clorfluazurón no convencería a casi nadie. Y bajo tal presión de la opinión pública no podíamos esperar que las autoridades de los EE.UU. u otros países toleraran posibles residuos de fluazurón en carne importada de Australia.
De acuerdo con las autoridades australianas nuestros colegas de allá decidieron retirar voluntariamente el ACATAK del mercado y esperar a que pasara la tormenta.
Poco después, las autoridades australianas nos adviertieron que para la reintroducción del ACATAK exigirían la emisión de tolerancias de importación en los países de destino de las exportaciones de carne australiana, es decir los EE.UU., la UE, Canadá, Japón y Corea. Si mal no recuerdo, todos esos países menos uno tenían ya un procedimiento establecido para solicitar tolerancias de importación para productos veterinarios. Ese "uno" eran los EE.UU., absolutamente necesario pues era el mayor mercado de exportación para Australia.
Teníamos ya previsto solicitar tolerancias de importación en todos los países donde era posible, pero no habíamos empezado a trabajar aún ese aspecto, suponiendo ingenuamente que las cosas que pueden salir mal no saldrían necesariamente mal en todos los sitios, de pronto y al mismo tiempo.
Un nudo gordiano
El problema en los EE.UU. era un nudo gordiano. Primero había que aclarar a quién había que dirigirse para solicitar una tolerancia de importación. La EPA (Environmental Protection Agancy) tenía establecido un procedimiento para solicitar tolerancias de importación para plaguicidas no registrados en los EE.UU. No así, la FDA (Federal Drug Administration), responsable del registro de las medicinas veterinarias. Pero no estaba claro si el ACATAK caía bajo la jurisdicción de la EPA o de la FDA. La EPA era responsable de los ectoparasiticidas para el ganado. ACATAK era un ectoparasiticida. Pero la FDA era responsable para las sustancias activas con efecto sistémico, y el fluazurón actúa de modo sistémico. Tras numerosas averiguaciones concluimos que había que llamar a la puerta de la FDA, por así decirlo, para "comprar algo que no vendían".
Al no estar determinado el procedimiento para emitir tolerancias de importación, ni nosotros sabíamos, ni el FDA podía decirnos qué documentos había que entregar, qué estudios había que hacer, qué condiciones había que cumplir, cuánto tiempo podría tardar todo eso, etc.
David contra Goliat
Tal vez piense el lector que Ciba-Geigy era una multinacional con mucha influencia y forrada de dinero y otros recursos, capaz de presionar a la FDA para que hiciera algo. El que así piense se equivoca de arriba a abajo. De hecho, Hariolf y yo nos sentíamos como David contra Goliat. Peor aún, contra varios Goliats.
El primer Goliat era nuestro propio equipo de Salud Animal en los EE.UU. En aquellos años ese equipo era bastante reducido, con recursos limitados, y sin ningún interés por el mercado ganadero. Estaban completamente ocupados con varios proyectos para mascotas (milbemicina oxima, lufenurón, etc.) que tenían la máxima prioridad para ellos y para la dirección en Basilea, pues tenían allí un mercado potencial mayor, muchísimo mayor que el potencial mundial del ACATAK. Y el ACATAK no tenía ningún interés para los EE.UU., simplemente por que no hay allá garrapatas R. microplus, ya que se erradicaron hace decenios.
Y en ese contexto aparecen dos tipos, un alemán y un español (sobre todo el alemán...) solicitando recursos para un proyecto con potencial cero y para obtener algo que no existe, una tolerancia de importación de la FDA. Puede imaginarse el entusiasmo con que nos recibieron. Pero al contrario del Goliat bíblico, les debimos dar pena y nos ayudaron. Su ayuda consistió en ponernos en contacto con varios consultores que podrían ayudar. Al final elegimos uno. No un experto en registrar productos, sino un abogado. Con su ayuda había que enfrentarse a otros dos Goliats: Bill Clinton y la FDA.
Con la ayuda de Bill Clinton
Contratamos a un abogado porque habíamos llegado a la conclusión de que el único enfoque con un mínimo de posibilidades de éxito era presentar una así llamada petición cívica (Citizen's petition) al Gobierno de los EE.UU. pidiéndole que solicite a la FDA que establezca un procedimiento para emitir tolerancias de importación para medicamentos veterinarios no registrados en los EE.UU. Creo que se entiende directamente por qué Hariolf y yo nos sentíamos como David ante un Goliat mucho más invencible que el anterior.
Yo tenía poquísimas esperanzas de que esto funcionara. Y en su caso, temía que el proceso podría durar 4, 5 o más años, demasiados para la paciencia de nuestros directivos con ACATAK. Pero no había otra opción más que probarlo.
Si había alguien en Ciba-Gegy Salud Animal capaz de meterse en este lío y sacar algo en limpio, ése era Hariolf. Y se metió. Y me crean o no, tras innumerables teléfonos, correos electrónicos, informes, reuniones, etc., unos dos años después nuestra petición cívica fue aceptada! Un día Hariolf recibió una copia del documento correspondiente firmado por el mismísimo Bill Clinton. Lo enmarcó y lo colgó al lado de la puerta de su oficina. Y él y yo, el equipo NPT de ACATAK, recibimos una paga extra (bastante modesta) que nuestro jefe nos había prometido si lográbamos resolver el problema. Ambos recibimos la paga extra, pero fue un logro al 100% de Hariolf. Lamentablemente, el cuadro con el documento firmado por Bill Clinton se perdió más tarde durante una mudanza tras otra re-organización.
La petición cívica aprobada por el gobierno pedía a la FDA que estableciera un procedimiento para otorgar tolerancias de importación. La FDA era el tercer Goliat al que nos enfrentábamos. Porque establecer un tal procedimiento no es algo trivial, sino muy complejo que podría llevar años de discusiones internas y reuniones con otras autoridades, etc. No nos sentíamos para nada capaces de ejercer presión sobre la poderosa FDA para acelerar el proceso, y temíamos que podría llevar años, pues la FDA tenía muy probablemente cosas más importantes e interesantes que hacer. Y una vez que establecieran el procedimiento, ¿exigirían que presentáramos estudios que no habíamos hecho? Si ese fuera el caso, podría llevarnos años hasta realizarlos.
A la espera de ver lo que hacía la FDA, concentramos nuestros esfuerzos en América Latina.
Controlar las garrapatas de otro modo
Fluazuron fue el primer inhibidor del desarrollo de las garrapatas que se introdujo en el mercado garrapaticida. Cuarenta años después sigue siendo el único. En aquella época era definitivamente nuevo, único y diferente. Era y sigue siendo superior a sus competidores, pero sólo si se usa correctamente. Y sigue siendo diferente, muy diferente. Entonces tal vez demasiado diferente.
Su mayor inconveniente es que no tiene efecto de derribo sobre las garrapatas. Hasta entonces, todos los garrapaticidas eran fundamentalmente mata-garrapatas. Lo que significaba que, independientemente del tipo de ganado (edad, cebuino, europeo o cruzado, de leche o de carne, etc.), la época del año, las especia de garrapatas, etc., un garrapaticida mataba rápidamente más o menos garrapatas del tamaño de un frijol prendidas al ganado. Y los ganaderos lo veían con sus propios ojos. Eso sí, había que tratar el ganado cada 2-6 semanas, es decir de unos 5 a 12 tratamientos anuales dependiendo del producto, la región, la época del año, el tipo de garrapatas, etc. Tras un tratamiento el ganado se veía más o menos libre de garrapatas durante varias semanas.
En la mayoría de lugares, las infestaciones de R. microplus siguen un patrón estacional. Las garrapatas empiezan a ser un problema en primavera, son muy abundantes en el verano y desaparecen espontáneamente (del ganado, no de los pastos) durante el invierno. Según las condiciones climáticas se pueden suceder de 3 a 5 generaciones de garrapatas cada temporada. Lo que los ganaderos ven son las garrapatas adultas repletas, y todos estaban acostumbrados a tratar su ganado cuando (veían que) llevaba demasiada garrapata.
Ya he explicado anteriormente lo esencial del ciclo biológico de las garrapatas R. microplus, que determina cómo hay que usar el ACATAK para que tenga éxito, y cómo ACATAK rompe el ciclo al bloquear la muda de las larvas a ninfas y de ninfas a adultos, así como inhibiendo la eclosión de los huevos que ponen las garrapatas que caen al suelo.
Si ACATAK se aplica al ganado cuando ya lleva garrapata (visible), es decir hembras adultas repletas de sangre, matará muy pocas. Mata principalmente las larvas y ninfas (no visibles), que también lleva dicho ganado, cuando intentan mudar. Esto significa que un tal ganado sólo quedará libre de garrapatas (visibles) cuando las últimas se hayan desprendido naturalmente. El beneficio es que los huevos que pondrán en el suelo no eclosionarán, y que ninguna larva o ninfa alcanzará el estado adulto sobre el animal tratado durante 6 a 9 semanas. Pero hay que esperar de 2 a 3 semanas tras el tratamiento para que el ganado infestado con garrapatas adultas quede libre de garrapatas tras tratarlo con ACATAK. Esto exige mucha paciencia de los ganaderos que han pagado un precio considerable por el ACATAK.
Por ello el ACATAK hay que usarlo estratégicamente, es decir, no cuando el ganado ya lleva garrapata (visible), sino antes. Esto exige convencer a los ganaderos de que tienen que tratar el ganado con ACATAK ya al inicio de la primavera, cuando aún no ven garrapatas sobre los animales. Quien crea que es fácil convencer a la mayoría de los ganaderos es porque no los conoce, al menos a los de América Latina.
Por estas razones teníamos claro que el marketing de ACATAK no podía ser el habitual para la mayoría de los productos, es decir llenar las estanterías de los distribuidores con el producto y armar mucho revuelo con eventos o materiales publicitarios. El riesgo de que usuarios insuficientemente instruidos usaran el producto incorrectamente y quedaran defraudados era enorme. Si esto ocurría podría terminar rápidamente con el producto.
El ACATAK no era sólo nuevo y diferente para los ganaderos, lo era también para los distribuidores y para nuestro propio personal técnico y de ventas en todos los países.
Siendo además notablemente más costoso que los garrapaticidas tradicionales, concluimos que el marketing debía apuntar a ganaderos innovadores grandes que había que identificar, motivar y entrenar adecuadamente. Y había que entrenar también a los entrenadores. Esta estrategia exigía invertir bastante en personal y otros recursos para el nuevo producto. Entre otras razones porque nuestra fuerza de ventas dedicada a parasiticidas ganaderos era bastante reducida en numerosos países clave. Y todo esto exigía tiempo.
Y pronto nos dimos cuenta también de que, para que ACATAK tuviera éxito, había también que convencer a los directivos de cada país de que ACATAK era un buen producto para ellos, de que esta estrategia iba a funcionar, y de que la inversión en el producto sería rentable.
Con todos estos objetivos hice numerosos viajes a los países clave para entrenar a nuestros equipos, visitar ganaderos clave, reunirme con autoridades, etc. Tuvimos dos seminarios latinoamericanos internos en Londrina (Brasil, 1995) y Villahermosa (México, 1996). Y Hariolf puso en marcha innumerables ensayos de campo locales para mostrar a nuestra gente y a clientes clave que ACATAK realmente funcionaba.
Precisamente la capacitación de nuestra propia gente de Ciba-Geigy Sanidad Animal resultó ser muy frágil, simplemente porque la gente cambiaba de trabajo muy rápidamente, por razones ajenas al ACATAK. Y todas las energías invertidas en capacitarles y convencerles se perdían. En México, por ejemplo, uno de los países clave para ACATAK, el Jefe de la Salud Animal, el Jefe de Ventas y el Gerente de Productos ectoparasiticidas cambiaron (dos dejaron la empresa) poco antes o después del lanzamiento de ACATAK. Lo mismo ocurrió en Australia, otro país clave, con el Gerente de Desarrollo y el Gerente de Productos que se ocupaban de ACATAK.
¿Pensando pequeño y actuando despacio?
Los Directivos de la Salud Animal en Basilea habían declarado las mascotas como la primera prioridad mundial. La razón era que el lanzamiento de PROGRAM (la primera píldora mensual antipulgas con lufenurón, otro inhibidor del desarrollo) había tenido un éxito tremendo en los EE.UU, éxito que había que replicar en todo el mundo, incluida América Latina. El slogan para PROGRAM era: "Pensar a lo grande". Y el objetivo, alcanzar rápidamente el techo de ventas, en máximo 3 años.
Los Directivos en América latina no estaban del todo convencidos de que un producto como PROGRAM fuera lo mejor para sus mercados claramente dominados por la ganadería, en los que los productos para mascotas caros como PROGRAM estaban sólo al alcance de una pequeña minoría adinerada en las grandes ciudades. El tiempo mostraría que tenían razón. Pero no tenían otra alternativa que intentarlo y "obedecer" a la central en Basilea. Como consecuencia, aunque la mayoría estaba convencida de que ACATAK era más prometedor para su país, no pudieron adjudicar todos los recursos que hubieran sido necesarios para apoyar más eficazmente al ACATAK.
Es útil saber que PROGRAM se había convertido en el primer producto "consumidor" de Ciba-Geigy Salud Animal, y que la campaña publicitaria que se lanzó en los EE.UU. (y luego en otros países) fue la primera tal campaña lanzada por un laboratorio de Salud Animal para un nuevo medicamento veterinario en todo el mundo. En los EE.UU. se invirtieron de golpe unos 20 millones de USD en todos los medios, incluida la TV. Algo realmente inaudito en aquellos años, tanto para nosotros como para nuestros competidores. El éxito en los EE.UU. fue inmediato y apabullante: las ventas allí se dispararon como un cohete. Esta estrategia fue también muy exitosa en otros países. Pero no en todos, tampoco en la mayoría de los países de América Latina, al menos no al nivel que se esperaba en la central de Basilea.
El problema para ACATAK era que dentro de la empresa estábamos nadando contra corriente; no pensábamos a lo grande ni íbamos a todo gas.
1996. Despedido y re-contratado el mismo día
Durante uno de mis viajes, en diciembre de 1986, recibí una llamada telefónica de Hariolf mientras estaba en Bogotá. Como era propio de él, su mensaje fue breve, rápido y preciso: "Ya no trabajas para Ciba-Geigy". Tras unos segundos, suficientes para notar la descarga de adrenalina, añadió: "Ahora trabajas para Novartis". Y me puso al día sobre algunos detalles de la recién anunciada fusión de Ciba-Geigy y Sandoz para formar Novartis, noticia que aún no había llegado a Bogotá.
Curiosamente, la fusión llegaba sólo unos meses después que Ciba-Geigy acabara de implementar un cambio radical de imagen corporativa: pasar de llamarse "Ciba-Geigy" a llamarse "Ciba". Acabábamos de concluir el cambio de todos los materiales impresos: folletos, prospectos, etiquetas de productos, manuales técnicos, tarjetas de visita, etc. en todo el mundo, en todas las divisiones, en todos los productos, en todas las lenguas... Así que, en esto, la fusión nos alcanzó ya entrenados.
Tres días de infierno en el paraíso
Alguno de los lectores tal vez habrá leído "Thirteen years of Hell in Paradise" (Trece años de infierno en el paraíso), el libro en el que Rupert Peagram relata su decepcionante experiencia a la cabeza del proyecto “Caribbean Amblyomma Program”. En aquellos años había oído hablar de dicho proyecto para erradicar las garrapatas Amblyomma variegatum del Caribe, donde fueron introducidas de África en el siglo XIX. A. variegatum es "peor" todavía que A. cajennense, entre otras razones porque transmite Ehrlichia (antes Cowdria) ruminantium, una ricketsia que causa la enfermedad conocida como cowdriosis, o hidropericardias, a menudo fatal para bovinos y otros rumiantes.
Había oído que planeaban usar BAYTICOL en el proyecto y pensé que dicho programa podría ser una oportunidad para el ACATAK. Pensaba pues hacer algunas pruebas en colaboración con Rupert para ver si ACATAK era adecuado para el control de A. variegatum.
En aquellos años viajaba regularmente a Cuba y en uno de los viajes me organicé para coordinar un encuentro con Rupert en la central del Proyecto en Georgetown, Barbados, en enero de 1997. Me alojaba en un simpático hotel con su playa, prácticamente desierta pues no era la temporada turística. Y contaba con poder relajarme un poco tras una semana de trabajo duro en Cuba.
Mi gozo cayó estrepitosamente en un pozo. Por culpa del aire acondicionado de mi habitación. Agarré una tremenda tortícolis ya el primer día, y lo primero que tuve que pedirle a Rupert es que me llevara a una farmacia para comprar algún medicamento que la aliviara (precisamente VOLTAREN de Novartis...). Se calmó un poquito, pero mi estancia en Barbados quedó imborrablemente arruinada.
Con Rupert visité varias propiedades y acordamos varias pruebas con ACATAK. Los resultados no fueron concluyentes. I me olvidé de ese programa para ACATAK. Fue mi primer y último viaje a Barbados.
1998: Abandonando el ruedo
Ante nuestra sorpresa, tras concedérsenos la petición cívica en los EE.UU., la FDA no se tomó el asunto con calma, sino en serio. Sólo unos meses más tarde aprobaron el procedimiento para establecer tolerancias de importación. Y además pudimos solicitar dicha tolerancia con los datos que ya teníamos, es decir, no necesitábamos nuevos estudios que habrían retrasado más aún el proceso. Entregamos la documentación y unos pocos meses después aprobaron la tolerancia de importación, precisamente los 7 ppm en grasa que se habían establecido en Australia. Entretanto, ya habíamos logrado que la misma tolerancia de importación de 7 ppm se aprobara en la UE, Canadá, Japón y Corea, lo que eliminaba todos los obstáculos para el relanzamiento en Australia.
La tolerancia de importación para fluazurón en los EE.UU. fue la primera que fue aprobada por la FDA para un medicamento veterinario. Y de hecho, nuestras gestiones abrieron la puerta a la aprobación de tolerancias de importación para otras sustancias activas no registradas en los EE.UU. pero usadas en otros países que exportaban carne u otros productos de origen animal a los EE.UU. Durante el proceso, que era público, nos contactaron varias multinacionales de la Salud Animal, nuestros competidores, que tenían problemas similares: para ofrecernos apoyo, solicitar información, etc.
Las autoridades australianas de registro y de exportación estaban entusiasmadas y muy agradecidas a Novartis, pues la aprobación de tolerancias de importación por parte de la FDA había sido para ellas un objetivo a lograr desde hacía muchos años, finalmente obtenido por esos tipos de Novartis. Hizo posible eliminar muchas espadas de Dámocles que se cernían sobre las exportaciones de carne australiana a los EE.UU. debido a parasiticidas que se usaban en Australia pero no en los EE.UU.
Una vez obtenida la tolerancia de importación en los EE.UU. empezamos a preparar el relanzamiento en Australia. Pero entretanto, por razones sin relación con el ACATAK, había decidido dejar Novartis y acometer el desafío de establecerme como consultor independiente, que se hizo efectivo en junio de 1998. Así que volví a saltar la barrera, esta vez en la otra dirección, abandonando el ruedo de ACATAK. Para meterme en otros líos...
Una de las consecuencias más dolorosas de abandonar el ruedo fue la inevitable interrupción del trato y de la colaboración con tantos excelentes colegas y amigos en todo el mundo. Permanecí en contacto con bastantes de ellos, sobre todo con Hariolf y otros colegas de Basilea, pero no con la mayoría de los de América Latina y Australia. Quiero aprovechar este artículo para expresar mi gratitud a todos los que colaboraron en el proyecto ACATAK, entre los cuales recuerdo especialmente a:
- Barry Hyman, en África del Sur
- Carlos Hereu y Pablo Vazzoler, en Argentina
- Frazer Bowen, David Overend, Geoff Williams y Rod Mitchell, en Australia
- Izone Correa y Carlos Dourado, en Brasil
- Leonardo García, en Colombia
- Cristina Cuarón y David Fernández, en Mexico
- Rafael Etchebarne, en Uruguay
2014
Escribo estas líneas en diciembre de 2014. La mayoría de los laboratorios de Salud Animal no publican datos sobre las ventas de productos concretos. Por lo tanto, no sé cómo se desarrollaron las ventas de ACATAK cuando dejé Novartis. Tras mi salida he estado bastantes veces con Hariolf, pero nunca le pregunté específicamente al respecto (sé que se trata de información confidencial...) y él tampoco sacó el tema a conversación. Probablemente para no defraudarme, pues la gente tiende a contar espontáneamente las historias exitosas, incluso exagerándolas; y a no mencionar los fracasos. Por ello pienso que las ventas de ACATAK se desarrollaron de modo lento y decepcionante durante bastantes años.
Pero recientemente hice una búsqueda exhaustiva sobre el fluazurón en Internet y descubrí, con sorpresa, 24 marcas diferentes de productos garrapaticidas con fluazurón, sólo o combinado con otras sustancias activas. Las comercializan tanto empresas locales como multinacionales (además de Novartis p.ej. Zoetis y Bayer) en Australia, América Latina y África del Sur. Tengo que reconocer que me sentí no sólo sorprendido sino también algo orgulloso.
Antes de publicar estas líneas en mi sitio internet envié a Hariolf (aún en Novartis) una copia para que corrigiera o añadiera lo que considerara oportuno. Y me contó sobre las ventas de ACATAK en la actualidad. Mi reacción espontánea fue "no está mal", sobre todo considerando que ya hay numerosos productos con fluazurón haciéndole la competencia en los principales mercados.
Por cierto, desde la introducción del ACATAK en 1994, no se ha introducido ninguna nueva clase química de garrapaticidas para el ganado. Desde entonces, las lactonas macrocíclicas (eprinomectina, doramectina, ivermectina, moxidectina), tanto como pour-ons o como inyectables de larga duración, el amitraz, el ACATAK y en algunos países el fipronil, han desplazado ampliamente a los piretroides y dominan el mercado en la mayoría de los países. Pero la resistencia de las garrapatas al amitraz se va extendieno rápidamente en muchos lugares, y han aparecido ya los primeros casos de resistencia de garrapatas al fipronil, a la ivermectina y al fluazurón. A ver lo que nos depara el futuro.
2017
En 2015 Novartis Salud Animal fue adquirida por ELANCO y ha dejó de existir. Poco después ELANCO decidió cerrar el Centre de Recherches Agricoles de St-Aubin, pero trasladó a Basilea el screnning, es decir lo esencial de la búsqueda de nuevas sustancias activas. En 2017 Elanco clausuró también esas actividades. Con ello se concluyeron tristemente más de 50 años de tradición y experiencia en el decubrimiento y desarrollo de antiparasitarios para la Salud Animal. Años muy fructíferos, pues en el CRA de St-Aubin se descubrieron y en gran parte se desarrollaron en esos 50 años 10 sustancias activas antiparasitarias hoy actualmente en uso. En la década de los 70 la ciromazina y el triclabendazol; en la de los 80 la milbemicina oxima y el lufenurón; en la de los 90 el fluazurón, el diciclanil y el nitenpiram; en la del 2000 el piriprol y el monepantel; y en la del 2010 el lotilaner.
Varios de dichos compuestos dominan hoy sus mercados específicos: el triclabendazol domina el control de Fasciola en ovinos y bovinos con docenas de genéricos; la ciromazina (también con docenas de genéricos) y el diciclanil dominan el control de miasis por califórifdos en ovinos. Y otros son hoy estándares en su segmento: el nitenpiram para el control ultrarápido de pulgas en mascotas; la milbemicina oxima (con docenas de genéricos) como antihelmíntico y nematicida para mascotas.
El tiempo mostrará si ELANCO es capaz de mantener esta capacidad innovadora en el futuro.
AVISO. No tomé noticias, ni llevé un diario durante mis años en Ciba-Geigy y Novartis. Las líneas precedentes al respecto son recuerdos de aquella época, que han sobrevivido el paso del tiempo, pero que quizás no son del todo exactos. En cualquier caso representan mi visión actual de aquellos años. Otras personas involucradas tal vez los recuerden de modo diferente. Pido excusas por posibles olvidos o imprecisiones.
Si le interesan historias similares a esta del fluazurón, podrían interesarle los artículos en este sitio sobre el descubrimiento y el desarrollo del diciclanil (CLiK) y del lufenurón (PROGRAM), otros dos IGRs (inhibidores del desarrollo) en cuyo descubrimiento y desarrollo paticipé en primera fila durante mis años en Ciba-Geigy y Novartis AH (1985-1998).
