Este artículo relata mi experiencia y contribución personal al descubrimiento, desarrollo e introducción del lufenurón (inicialmente denominado CGA-184699) y de PROGRAM, y un breve resumen de la evolución de los pulguicidas para mascotas en las últimas décadas.


En abril de 1985 me incorporé al Centre de Recherches Agricoles en St-Aubin (Fribourg, Suiza), la principal estación de investigación de Ciba-Geigy Salud Animal (SA) en aquellos años. Era mi primer trabajo en la industria tras concluir el doctorado y unos años de investigación en la Escuela Politécnica Federal de Zürich (ETHZ).

Mi principal responsabilidad consistía en gestionar el screening in-vitro de ectoparasiticidas, es decir el sistema de tests para descubrir nuevas sustancias activas con potencial para el control de parásitos externos del ganado y las mascotas.

Dirigía un equipo de 6 personas que probaba semanalmente unos 300 nuevos compuestos en tests con garrapatas, ácaros, y adultos y larvas de moscas. Los compuestos que mostraban eficacia en pruebas a concentraciones discriminatorias pasaban a la etapa siguiente con más pruebas para determinar su MEC (Minimum Effective Concentration = concentración mínima eficaz) frente a una amplia gama de parásitos, incluidas pulgas y garrapatas. Otro equipo comparable gestionaba el screening in-vitro para antihelmínticos.


Descubrimiento de CGA-184699

Estructura molecular del CGA-184699

Pocos meses tras iniciar mi trabajo dos compuestos que habían pasado las primeras pruebas captaron mi atención CGA-183893 y CGA-184699. CGA era un acrónimo indicador del origen del compuesto, en este caso Ciba-Geigy-Agricultural Division. Ambos compuestos se probaron y descubrieron con menos de un mes de intervalo. Y ambos acabarían siendo desarrollados e introducidos en el mercado, y siguen presentes en él cuando escribo estas líneas en 2015.

CGA-184699 era ineficaz contra garrapatas, ácaros y moscas adultas, pero muy eficaz en los tests contra larvas de dípteros (Lucilia sericata, Lucilia cuprina y Musca domestica). Esto no era especialmente llamativo, ya que CGA-184699 era una benzoil-fenil urea, (=BPU), un grupo de Inhibidores de la Síntesis de Quitina (Chtitin Synthesis Inhibitors = CSI) caracterizados precisamente por su efecto inhibidor el desarrollo de los insectos: las larvas afectadas no pueden completar la muda y mueren. Las BPUs pertenecen a la clase más amplia de los Reguladores del Desarrollo de los Insectos (= Insect Growth Regulators = IGR). CGA-183893 también era un IGR que acabaría siendo el diciclanil, la sustancia activa de CLiK. Si le interesa saber más sobre el descubrimiento y el desarrollo del diciclanil pulse aquí.

Estructura molecular del DIFLUBENZURÓN, la primera BPU

El potencial de las BPUs como larvicidas se había descubierto unos 10 años antes. Y los primeros pesticidas comerciales con diflubenzurón, la primera BPU descubierta, se habían lanzado al inicio de la década de 1980 como plaguicidas agrícolas. Desde entonces, los químicos de la división agrícola de Ciba-Geigy habían sintetizado periódicamente docenas de análogos del diflubenzurón, intentando descubrir uno que fuera mejor y que no estuviera cubierto por la patente original: una estrategia que era y continúa siendo usual en todas las multinacionales. Entre otras características favorables, todas las BPUs se caracterizan por una muy baja toxicidad para vertebrados, incluidos los mamíferos, ya que los vertebrados no producen quitina. En aquellos años, una baja toxicidad era en aquellos años rara entre los plaguicidas y ectoparasiticidas comerciales, y en Ciba-Geigy SA esto se consideraba como una cualidad clave para todo nuevo producto. En 1985 el uso comercial de las BPUs para el control de parásitos veterinarios era aún del todo marginal.

La eficacia del CGA-184699 contra larvas de dípteros no eran particularmente atractiva. Pero en pruebas posteriores se confirmaron una excelente eficacia también contra cucarachas y pulgas. Esto era ya más interesante, pues en aquellos años Ciba-Geigy SA esta muy interesada en nuevos productos contra ambas plagas. De hecho, una de mis tareas junto a la gestión del screening era desarrollar nuevas pruebas contra cucarachas y pulgas que nos ayudaran a descubrir y caracterizar el potencial de nuevos compuestos contra estas dos plagas más rápidamente que hasta entonces.


Caracterización del CGA-184699

CGA-184699 mostró ser sumamente eficaz contra las cucarachas, tanto tras exposición tarsal como tras ingestión, es decir podría utilizarse tanto en cebos como para en tratamientos ambientales..

Pulgas del gato (Ctenocephalides felis): adultos, hembra (izquierda) y macho (derecha)

Por lo que respecta a las pulgas, hallamos que el CGA-184699 también inhibía la eclosión de los huevos de pulgas que habían consumido previamente sangre tratada con el compuesto. Esto significaba que no sólo era adecuado para el tratamiento ambiental del entorno de las mascotas en el que se desarrollan las larvas y pupas de las pulgas (alfombras, tapicerías, colchones, céspedes, etc.), sino que también podría funcionar tras ser ingerido por las mascotas, es decir tenía efecto sistémico. Y si no se excretaba o metabolizaba demasiado rápidamente, podría ser posible mantener los niveles en sangre durante semanas.

No obstante, muchos en el equipo de investigación, incluido yo mismo, pensábamos que esto sólo sería interesante para criaderos o pensiones de perros o gatos, no para los propietarios típicos de mascotas. La razón es que un producto así no mataría las pulgas que infestan un perro o un gato en el momento del tratamiento, que es lo que el dueño de un perro o gato infestado de pulgas espera que ocurra. Usando un producto con el CGA-184699 la eficacia tal como la percibe el dueño de un perro o gato (es decir: "no hay pulgas") sólo se alcanza por control de la población, lo que necesita cerca de un mes tras el tratamiento. Por ello es imperativo enfocar el control como prevención, es decir, iniciar los tratamientos antes de que las mascotas muestren síntomas de estar infestadas.

Estudios ulteriores confirmaron que el CGA-184699 también era altamente eficaz in-vivo contra las larvas de califóridos y contra moscas domésticas, pero para estas dos indicaciones estábamos ya trabajando a pleno gas con el CGA-183893, que acabaría siendo el Rolls-Royce de la prevención de miasis cutáneas por califóridos (blowfly strike) en ovinos.


Una decisión controvertida

Como estaba previsto entonces en Ciba-Geigy SA, tras explorar intensamente la eficacia de un nuevo compuesto, nuestro equipo proponía a la directiva promoverlo al Estadio de Desarrollo. Si la propuesta era aceptada, un así llamado New Product Team (NPT = Equipo de nuevo producto) se hacía cargo del compuesto para estudios ulteriores. Todos los equipos NPT tenían su base en Basilea, en la casa matriz de Ciba-Geigy SA, no en nuestra estación de investigación en St-Aubin.

 alt=La decisión de iniciar un nuevo proyecto de desarrollo (NPP = New Product Project) con el CGA-184699 contra cucarachas no era controvertida: todos estábamos de acuerdo.

Pero la decisión de iniciar un NPP contra pulgas fue mucho más difícil. No pocos en la directiva compartían la estimación previamente indicada, de que un IGR sistémico para el control de pulgas tenía poco potencial porque sólo se adecuaba a las necesidades de criaderos y pensiones de perros o gatos, no a las de dueños normales de mascotas. Pero otros, incluidos nuestros colegas de los EE.UU., pensaban de otro modo y estaban muy motivados para empujar el proyecto del CGA-184699 contra las pulgas y de crear un NPP.

Cada año todos los NPP en curso se revisaban, discutían y presentaban a la directiva en una reunión llamada New Product Portfolio Review  (= NPP-Review) que solía tener lugar antes del verano. Recuerdo que para decidir sobre el CGA-184699 y las pulgas hubo una reunión especial (probablemente en 1987), distinta de la NPP-Review habitual y con bastantes más participantes de lo usual, en la que participaron numerosos de nuestros colegas de los EE.UU. Fue un evento bastante singular que señalaba que lo que estaba en juego era considerable. 

Tras discusiones bastante candentes, la directiva decidió promover el CGA-184699 a la etapa de desarrollo con máxima prioridad. Y se lanzaron dos NPP, uno para el control de pulgas en perros y gatos, y otro para el control de cucarachas, cada uno con su New Product Team.


El control de pulgas en los años 1980: un El Dorado por descubrir        

A mitad de los años 80 el control de pulgas en perros y gatos no tenía nada que ver con la situación actual. Los innumerables spot-ons (pipetas) y tabletas hoy disponibles para tratamientos mensuales no existían. La mayoría de los productos para tratar a las mascotas se vendían sin receta en supermercados, zootiendas, veterinarias, etc. Contenían piretroides (p.ej. permetrina), organofosforados (p.ej. diazinón) o carbamatos (p.ej. carbaril, propoxur) e incluso organoclorados (p.ej. lindano) en forma de sprays, baños, champús y polvos, cuya administración era casi siempre engorrosa y desagradable. Todas las sustancias activas provenían de plaguicidas agrícolas o ganaderos. También había algunos collares impregnados con dichos plaguicidas.

A menudo, la eficacia de tales productos no era fiable. En parte por la creciente resistencia de las pulgas a tales compuestos, pero en parte también porque, con los engorrosos métodos de administración, era fácil usar el producto de modo incorrecto. El resultado era que el control de pulgas con productos para tratar directamente a perros o gatos era flojo y a menudo insuficiente para controlar las poblaciones de pulgas que se desarrollaban alrededor de las mascotas infestadas. La consecuencia era que en muchas casas, los estadios inmaduros de las pulgas contaminaban de modo crónico el entorno de las mascotas, asegurando su reinfestación periódica.

Por todo ello, era a menudo necesario acudir a los servicios de controladores profesionales de plagas, y el control de pulgas era uno de sus negocios principales. No obstante, la mayoría de los productos que usaban los profesionales contenían las mismas sustancias activas que los productos para tratar las mascotas. Pero ellos estaban mejor capacitados que los dueños de las mascotas, y por ello su trabajo era más eficaz. Pero también costoso, y muchos dueños de mascotas no acudían a ellos por ese motivo. El resultado global era que el control de pulgas en mascotas se consideraba como un problema no resuelto, y por lo tanto una oportunidad para quien viniera con una alternativa mejor.

Ciba-Geigy SA había identificado esa oportunidad y había ya empezado a invertir recursos crecientes para el control de pulgas en mascotas. Pero había otras razones estratégicas por las que Ciba-Geigy SA se interesaba en los parasiticidas para mascotas. Ciba-Geigy SA apenas estaba presente en el mercado de la salud animal en los EE.UU., y los parasiticidas para perros y gatos eran una excelente oportunidad para reforzar su presencia allá. Además, tales productos también tenían un gran potencial en Europa y Japón, dos otras regiones prioritarias para Ciba-Geigy SA. Y como apenas tenía productos para mascotas, cualquier nuevo producto en este mercado significaría crecimiento y no sustitución o canibalismo de productos ya existentes. Y finalmente, los costos de desarrollo de productos para mascotas eran menos costosos y podrían completarse más rápidamente que para el ganado, pues no requerían estudios relativos a residuos.


Del CGA-184699 al lufenuron y PROGRAM

Tras su promoción al estado de desarrollo, en la estación de St-Aubin dejamos de ocuparnos directamente del CGA-184699. Pero sabíamos cómo iban progresando ambos proyectos, el de cucarachas y el de pulgas. Además llevábamos a cabo algunos estudios para el proyecto y veíamos regularmente a sus nuevos responsables en Basilea y en ultramar, al menos una vez al año durante la reunión anual del New Product Portfolio Review

En 1991 dejé la estación de investigación y me trasladé a Basilea como Gerente Internacional de Productos, en concreto de los ectoparasiticidas ganaderos. Desde allí pude seguir aún más de cerca la evolución de ambos proyectos con el CGA-184699.

Recuerdo que ambos proyectos avanzaban de modo satisfactorio. Entretanto CGA-184699 recibió el nombre de lufenurón, y se determinaron las marcas para ambos proyectos. La línea para pulgas se llamaría PROGRAM, y la línea para cucarachas INSTAR. El equipo de PROGRAM decidió desarrollar dos formulaciones diferentes, una tableta para perros con la máxima prioridad, y una suspensión oral para gatos.

Muy pronto, nuestros colegas de los EE.UU. pudieron mostrar que una sola dosis de lufenuron era suficiente para interrumpir durante un mes el desarrollo de todos los huevos de las pulgas que infestaban un perro. Los primeros estudios con infestaciones artificiales que mostraron esa eficacia se confirmaron pronto en ensayos en entornos domésticos simulados, y finalmente en pruebas de campo con infestaciones naturales. Todo indicaba hacia una píldora mensual que impediría de modo fiable el desarrollo de poblaciones de pulgas en el entorno de las mascotas. Estos resultados positivos aumentaron lógicamente las expectativas de ventas futuras.

Si mal no recuerdo, el primer país en el que se registró y lanzó PROGRAM fue África del Sur. Al inicio de la década de 1990 PROGRAM se había registrado ya en varios países de Europa y Australia. Las ventas eran prometedoras, pero no espectaculares, al menos no en todos los lugares. La expectativa mayor estaba puesta en los EE.UU, donde un equipo muy motivado y entusiasta estaba preparando ya el lanzamiento inminente.

Este equipo había tenido un éxito notable con el lanzamiento de INTERCEPTOR en los EE.UU, una tableta con milbemicina oxima para la prevención del gusano del corazón en perros y gatos. INTERCEPTOR era el primer competidor del HEARTGARD (con ivermectina) de Merial, a su vez la primera píldora mensual para la prevención del gusano del corazón introducida años atrás, que había tenido un éxito fulgurante y que dominaba ese mercado de modo absoluto hasta ese momento. INTERCEPTOR había sido un gran éxito y pronto se convirtió en el producto líder de ventas de Ciba-Geigy AH.

Entretanto vino la fusión de Ciba-Geigy y Sandoz en 1996 para dar lugar a Novartis, pero dicha fusión no afecto mucho el progreso del proyecto.

El equipo de los EE.UU. decidió montar un lanzamiento de PROGRAM explosivo, con publicidad masiva en TV y un presupuesto de promoción y publicidad de unos 20 millones de USD, una cantidad sin precedentes en la historia de Ciba Geigy SA (luego Novartis SA, hoy Elanco) o de cualquiera de los laboratorios veterinarias de la competencia en aquellos años. De hecho, el lanzamiento de PROGRAM en los EE.UU. fue el inicio del posicionamiento de medicinas veterinarias como productos de consumo. Y se preparó bajo el slogan interno "Think big", algo así como "Piensa a lo grande", un slogan que conquistó el vocabulario y las cabezas de casi todo el mundo en Novartis SA, incluida la directiva.

El éxito del lanzamiento fue fulminante, con ventas que superaron los 100 millones de USD, algo del todo sin precedentes para Novartis AH. PROGRAM era muy costoso para los usuarios, pero era el primero y único producto que prometía el control efectivo con un tratamiento mensual, y que lo lograba. Un elemento esencial para el éxito es que PROGRAM se vendía sólo con receta por los veterinarios, lo que aseguraba que los nuevos usuarios recibieran la capacitación necesaria para usar correctamente el producto. Hasta entonces, los veterinarios apenas se ocupaban de las pulgas, o vendían los pulguicidas "anticuados" antes descritos. En línea con ello, PROGRAM se había posicionado como "medicina" y no como "plaguicida" siguiendo la estrategia general de cambiar la imagen de Novartis SA de compañía de "agroquímicos" a compañía "farmacéutica".

La fulgurante campaña publicitaria de PROGRAM descargó en los veterinarios un alud de nuevos clientes: dueños de perros y gatos que querían probar la "píldora contra pulgas" de la que habían oído en la TV. Como los veterinarios tenían un muy buen margen en sus ventas de PROGRAM, esto les entusiasmó. Para algunos supuso doblar su cifra de negocios. Esto aumentó la "lealtad" de muchos veterinarios hacia Novartis SA, lo que facilitaba que recetaran otros productos de Novartis. Esto era a su vez parte de la nueva estrategia de Novartis AH en los EE.UU. y en otros lugares, pues tenía otros productos en en desarrollo para reforzar su posición en el mercado de las mascotas, p.ej. FORTEKOR (con benazepril, para afecciones cardíacas y renales), CLOMICALM (con clomipramina, antidepresivo contra la ansiedad por separación), más adelante también ATOPICA (con ciclosporina, contra la dermatitis atópica). A partir de entonces, numerosos competidores de Novartis SA siguieron una estrategia similar de apoyo en los veterinarios para los pulguicidas.

El logotipo de PROGRAM diseñado por el equipo de los EE.UU.El enstusiamo con PROGRAM en la casa matriz en Basilea era total. Y la directiva decidió que había que reproducir el éxito de los EE.UU. en todo el mundo, también en los países en los que PROGRAM se había introducido años antes: ahí había que relanzarlo. Para el lanzamiento en los EE.UU., nuestros colegas de allá no adoptaron la plataforma internacional de diseño y promoción diseñada en Basilea, sino que desarrollaron su propia plataforma, con un logotipo y un diseño gráfico diferentes. Esto a pesar de la notable presión que había en la compañía por evitar desvíos locales de dicha plataforma. Como lo que más convence es el éxito, para el relanzamiento mundial en los demás países se adoptó el nuevo concepto de los EE.UU., con pocas excepciones, es decir, se cambió todo el material promocional en todos los países, algo notable y sin precedentes en la empresa.

El éxito de este relanzamiento mundial fuera de los EE.UU no fue homogéneo. Funcionó muy bien en algunos países, pero en otros no, p.ej. en numerosos países latinoamericanos en los que un producto tan costoso se adecuaba sólo a una minoría pudiente de la población. Pero globalmente, PROGRAM se convirtió en el producto número 1 en Novartis SA.

Entretanto había toda una batería de nuevos productos con lufenuron en desarrollo, sobre todo:

  • PROGRAM SUSPENSIÓN para gatos, de administración mensual;
  • PROGRAM INYECTABLE para gatos, con 6 meses de protección, algo entonces inaudito;
  • SENTINEL (= PROGRAM PLUS), la combinación de lufenurón con milbemicina oxima en una tableta mensual para prevenir tanto las pulgas como el gusano del corazón.

En aquellos años eran todos productos nuevos, únicos y superiores a los que estaban en el mercado. Así que nada enturbiaba el entusiasmo y el optimismo imperantes.

Un factor clave para el éxito cuando se trabaja con tales campañas publicitarias era, y sigue siendo, asegurar el suministro de producto para satisfacer la demande explosiva de producto. Por ello, la producción a tiempo de lufenurón era un prerrequisito esencial para el éxito comercial, y había que planearla con muchos meses de antelación a las ventas esperadas. La demanda futura se estimó en base a las superventas de las tabletas para perros tras su lanzamiento en los EE.UU., considerando que no se había alcanzado su techo de ventas, y extrapolando dichas ventas para el lanzamiento de los nuevos productos mencionados anteriormente. Se sabía que algunos veterinarios recetaban las tabletas también para gatos, pero se suponía que eran una minoría y faltaba una estimación fiable.

Un asunto lateral se convirtió en una patata caliente dentro de Novartis. La División Agricultura de Novartis (que pronto se independizaría para formar Syngenta) también había desarrollado su propio producto con lufenurón (MATCH) para la protección de plantas. Pero la directiva de la Salud Animal veía en el uso de lufenurón como plaguicida agrícola una posible amenaza para su éxito con PROGRAM en los EE.UU y en otros países, pues podía dañar la imagen de "medicamento" en vez de "plaguicida" que se le quería dar. Y trató de impedir la introducción del lufenurón para la protección de plantas. Pero no lo logró, entre otras razones porque la División Agricultura de Novartis era unas 10 veces mayor que la Salud Animal y lógicamente su poder en la dirección corporativa era sustancialmente mayor. Pero se canceló el proyecto del lufenurón con cucarachas pr ese motivo, a pesar de que estaba ya muy avanzado y con resultados muy prometedores contra cucarachas y termitas. Y con ello se dejaran caer todos los futuros proyectos en productos para el control de plagas domésticas en Novartis SA.

No obstante, y a pesar del éxito y del optimismo reinante, PROGRAM tenía y sigue teniendo una desventaja significativa: no mata las pulgas adultas, es decir necesita casi un mes para controlar infestaciones establecidas, y por ello debe usarse de modo preventivo empezando al inicio de la temporada de pulgas. Al principio esto no fue decisivo, porque no había productos alternativos de uso mensual con efecto adulticida y tan cómodos como PROGRAM. Pero las cosas iban a cambiar pronto.


La competencia no duerme

Es evidente que la competencia no dormía. Pero nadie en Novartis SA (y probablemente tampoco en otros laboratorios) imaginaba lo que se les iba a echar encima.

Ya a inicios de la década de los 90 Rhône-Mérieux, la división veterinaria de Rhône-Poulenc, una multinacional francesa, había lanzado FRONTLINE, un nuevo spray para el control de pulgas y garrapatas en perros y gatos con fipronil, una nueva sustancia activa de la familia de los fenilpirazoles, recientemente descubierta y también usada en la agricultura. Inicialmente, en Novartis no se le consideró como una amenaza seria para PROGRAM. Aunque era mucho más eficaz que todos los pulguicidas clásicos hasta ahora disponibles, aplicar un spray a perros y gatos no era realmente innovador comparado con una píldora mensual, y era por lo tanto menos cómodo y más tóxico que PROGRAM. Además Novartis AH no consideraba a Rhône-Mérieux como un competidor temible, salvo tal vez en Francia. Y efectivamente, al inicio no frenó el éxito de PROGRAM en la mayoría de los lugares. 

Es interesante saber que, años atrás, el fipronil había pasado por nuestro screening en la estación de investigación en St-Aubin. Y había sido identificado como un compuesto de eficacia excelente contra numerosos insectos y ácaros. Pero no se le consideró atractivo porque era muy tóxico para nuestros estándares y mostraba resistencia cruzada con ciertos organoclorados. En aquellos años Ciba-Geigy SA (y luego su sucesora Novartis SA) no habrían aceptado desarrollar un compuesto con un LD50 agudo en ratas de aprox. 95 mg/kg, como es el del fipronil, notablemente más tóxico que la mayoría de los insecticidas entonces más modernos (piretroides, organofosforados, carbamatos descubiertos entre 1950 y 1970) y que dominaban el mercado en ese momento.

Pero inesperadamente para nosotros, en 1997 Rhône-Mérieux fusionó con Merck AgVet, la división veterinaria de Merck & Co, los descubridores de la ivermectina y entonces líderes del mercado veterinario mundial. Se convirtieron en Merial. Y más o menos por entonces Merial lanzó FRONTLINE TOP SPOT, un spot-on o pipeta, como nuevo pulguicida y garrapaticida para perros y gatos de uso mensual.

FORNTLINE TOP SPOT era para PROGRAM una amenaza radicalmente mayor que la del spray de fipronil. La pipeta era incluso más fácil de administrar que las tabletas de PROGRAM. Y además era un mata-pulgas rápido: dentro de 48 horas liquidaba prácticamente todas las pulgas que infestaban una mascota y la protegía contra reinfestaciones durante un mes. Y podían iniciarse los tratamientos en cualquier momento del año, es decir, podía usarse de modo terapéutico y profiláctico. Y además, controlaba también las garrapatas, algo que no hacía PROGRAM. Y Merial era un adversario inmensamente más temible en todos los mercados claves. Merial siguió en el lanzamiento de FRONTINE TOP SPOT el camino abierto por Novartis AH: campaña publicitaria masiva en los mercados clave, y apoyo en los veterinarios. El éxito fue inmediato y fulminante.

Es útil saber que antes del lanzamiento de FRONTLINE TOP SPOT ya había algunos spot-ons contra pulgas y garrapatas en el mercado en algunos países, sobre todo TIGUVON de Bayer con fentión (un plaguicida organofosforado) y EXSPOT de Intervet (hoy Merck Animal Health) con permetrina (un plaguicida piretroide). Pero ninguno de los dos era de uso mensual y no se les consideraba como especialmente eficaces, tal vez debido a que la resistencia de las pulgas a organofosforados y piretroides era ya un problema en muchos lugares. Y sobre todo, no se había intentado promover sus ventas con una campaña publicitaria masiva.

Cerca de un año tras el lanzamiento de FRONTLINE TOP SPOT, Bayer lanzó ADVANTAGE, su nuevo spot-on mensual para el control de pulgas en perros y gatos con imidacloprid, otro compuesto de una nueva clase química de pesticidas (los neonicotinoides), que también habían lanzado para la protección de plantas. ADVANTAGE era también un mata-pulgas rápido, y más o menos igual de eficaz que FRONTLINE TOP SPOT, pero sin efecto contra garrapatas. El éxito inicial de ADVANTAGAE fue menos espectacular que el de FRONTLINE TOP SPOT, pero pronto se convirtió en el número 2 de los pulguicidas para mascotas.

En 1998 dejé Novartis AH para establecerme cono consultor independiente. Desde entonces he seguido el dramático desarrollo del mercado de pulgas desde el otro lado de la barrera.

En 1999 Pfizer (hoy Zoetis) lanzó REVOLUTION (en algunos países bajo la marca STRONGHOLD) con selamectina (una lactona macrocíclica), también un spot-on mensual para perros y gatos contra pulgas, garrapatas, pero también contra ácaros y gusanos, incluida la prevención del gusano del corazón (Dirofilaria immitis). Esto sonaba al non-plus-ultra en un parasiticida para mascotas. No obstante, el éxito de REVOLUTION no fue tan grande como se esperaba, tal vez porque no cumplió las expectativas relativas al control de garrapatas creadas durante el lanzamiento. Pero se estableció bien como pulguicida alternativo, en especial donde la prevención del gusano del corazón es una indicación importante (p.ej. en el Sur de los EE.UU., en la Europa mediterránea, etc.).

Al inicio del nuevo siglo los tres spot-ons FRONTLINE TOP SPOT, ADVANTAGE y REVOLUTION (STRONGHOLD) ya habían asumido e liderazgo del control de pulgas en los mercados principales, EE.UU. Europa y Japón.

Un efecto colateral de la exitosa introducción de estos spot-ons para tratar directamente a los perros y gatos (en vez de su entorno) fue que los controladores de plagas perdieron casi del todo el control de pulgas como parte de su negocio. Sus servicios ya no los necesitaba casi nadie, pues los nuevos productos eran sumamente eficaces. Además, como todos estos nuevos productos los vendían los veterinarios, las ventas directas de pulguicidas en supermercados, droguerías, zootiendas y otros canales similares se desplomaron.


La carrera por el control de pulgas y garrapatas

Y eso era sólo el inicio de una carrera sin precedentes, enormemente innovadora y competitiva entre todos los laboratorios por asegurarse una parte del mercado del control de pulgas y garrapatas en mascotas, carrera que aún perdura.

Ya en el nuevo siglo, Merial lanzó sucesivamente nuevas marcas de pipetas combinando el fipronil con otros compuestos, todas genéricos veteranos, para mejorar o ampliar la eficacia de FRONTLINE TOP SPOT, p.ej.:

  • + Metopreno, un IGR (regulador del desarrollo) para añadir eficacia contra estadios inmaduros de las pulgas;
  • + Amitraz, una amidina, para reforzar la eficacia contra las garrapatas;
  • + Cifenotrina, un piretroide para reforzar la eficacia contra pulgas y garrapatas.

Bayer siguió la misma estrategia de reforzar su gama de pulguicidas introduciendo sucesivamente diversas combinaciones del imidacloprid con compuestos genéricos que ampliaban la eficacia del ADVANTAGE, e.g.:

  • + Piriproxifen, otro IGR (regulador del desarrollo) para añadir eficacia contra estadios inmaduros de las pulgas;
  • + Permetrina, un piretroide para añadir eficacia contra pulgas y mosquitos;
  • + Moxidectina, una lactona macrocíclica para añadir eficacia contra gusanos, incluida la prevención del gusano del corazón.

En el año 2000 el control de pulgas y garrapatas en mascotas ya se había transformado en el mercado individual mayor de la Salud Animal, más de mil millones de USD, y uno muy rentable porque los márgenes eran y permanecen bastante superiores a los de los productos para el ganado.

A partir del año 2000 otros laboratorios ansiosos de entrar en este mercado fueron introduciendo sucesivamente nuevos productos con nuevas sustancias activas:

  • Spinosad (COMFORTIS, tabletas) de Elanco, un nuevo insecticida natural;
  • Spinetoram (ASSURITY, CHERISTIN, spot-on/pipetas) de Elanco, un derivado sintético del spinosad;
  • Metaflumizona (PROMERIS, spot-on/pipetas, después retirado), de Fort Dodge (adquirido por Pfizer), una semicarbazona, nueva clase de insecticidas; Hoy abandonada.
  • Indoxacarb (ACTIVIL, spot-on/pipetas), de Merck AH (antes Intervet), una oxadiazina, nueva clase de insecticidas;
  • Dinotefuran (VECTRA, spot-on/pipetas) de CEVA, otro neonicotinoide.

A parte de los productos de Novartis mencionados antes, sólo COMFORTIS es una tableta para administración oral: todos los demás son pipetas para administración tópica.

Y desde hace unos diez años, la invasión de nuevos productos se completó con la aparición de centenares de genéricos del fipronil y del imidacloprid en todo el mundo: sólo en América Latina más de 100 marcas diferentes. Y la invasión continúa. El resultado es que los spot-ons/pipetas dominan absolutamente el mercado del control de pulgas y garrapatas en perros y gatos.


La reacción de Novartis

Todo el mundo en Novartis AH era consciente de que el inconveniente mayor de PROGRAM comparado con todos los nuevos spot-ons pulguicidas era (y sigue siendo) que no mata las pulgas inmediatamente. Pero muchos en Novartis creían que siendo una píldora, PROGRAM no contamina el pelo de la mascota lo que le hace más seguro para los usuarios y su familias que todas las pipetas. Invirtieron mucho en comunicar este beneficio a los usuarios y veterinarios, también para el lanzamiento de los nuevos productos para gatos (suspensión oral o inyectable), o SENTINEL (=PROGRAM PLUS, tableta oral para perros y gatos), es decir ninguno para uso externo y por tanto no contaminantes del pelaje.

Y es cierto que todos los productos de Novartis eran "más limpios" o "mas seguros" que las pipetas. Pero para la mayoría de los dueños de mascotas, esto resultó menos importante que acabar con las pulgas o las garrapatas cuanto antes. Y el éxito de las pipetas no hubo quien lo parase. Las ventas de productos con lufenurón se atascaron a un nivel mucho menor que el inicialmente esperado.

Novartis AH reforzó sus esfuerzos para descubrir o licenciar una nueva sustancia activa pulguicida adulticida. La prioridad es que fuese sistémica, es decir que actuara por vía oral o parenteral. Pero tras años de búsqueda no encontró nada que fuera apropiado para una píldora mensual que matara pulgas y asegurara al menos un mes de protección. En cambio se descubrió y desarrolló un matapulgas súper rápido que se introdujo en 1999. Se trata de CAPSTAR, una píldora con nitenpiram, otro nenonicotinoide (de la misma clase química que el imidacloprid del ADVANTAGE de Bayer). Mata a las pulgas que infestan a un perro o gato en 2-3 horas. Pero su eficacia no dura mucho más de 24 horas. CAPSTAR se estableció bien como producto para casos en los que se requiere un alivio inmediato de las pulgas, p.ej. en casos de alergias graves. Pero esto era y sigue siendo sólo un nicho del mercado, y CAPSTAR nunca fue un desafío para el liderazgo de los spot-ons.

Como no se lograba obtener un pulguicida sistémico, los esfuerzos de investigación se ampliaron pronto a pulguicidas tópicos, de contacto, comparables a los ya existentes, (fipronil, imidacloprid, etc.). Estos esfuerzos condujeron al descubrimiento y lanzamiento del piriprol, un nuevo fenilpirazol, es decir, de la misma clase química que el fipronil, la sustancia activa de FRONTLINE TOP SPOT de Merial. Con piriprol Novartis SA desarrolló PRAC-TIC, un spot-on (pipeta) mensual para el control pulgas y garrapatas en perros. Su eficacia es comparable a la de FRONTLINE TOP SPOT pero no realmente superior. Y por las razones que sea, sólo se lanzó en la UE y unos pocos países más, pero no en los EE.UU., Australia y otros mercados importantes. Y cuando se lanzó, el mercado estaba ya abarrotado con muchos de los numerosos productos nuevos mencionados lanzados por otros laboratorios. Ya en la década de 2010 Novartis AH introdujo en algunos países otra píldora mensual con lufenurón, milbemicina oxima y praziquantel (para añadir eficacia contra las tenias), pero que no cambió sustancialmente las posiciones en el mercado de pulguicidas.

En cualquier caso, el resultado para Novartis fue que las enormes expectativas internas (alcanzar los mil millones de USD de ventas) que había creado PROGRAM no se cumplieron en la década de los 90 ni después, con la consiguiente decepción. Un problema interno notable, consecuencia de no alcanzar las expectativas de ventas fue la necesidad de eliminar docenas de toneladas de la sustancia activa, lufenurón, que se habían producido para cubrir la demanda esperada y que quedaron sin usar tras haber superado su vida útil. Parte de la sobreproducción se debió al hecho de que tras el lanzamiento se subestimó el uso en gatos de las tabletas para perros. Y cuando se lanzaron las dos formulaciones para gatos (PROGRAM SUSPENSIÓN y PROGRAM INYECTABLE) estas no trajeron el aumento de volumen esperado.

Al final de la década de 1990 se publicaron varios artículos científicos mostrando eficacia del lufenuron contra ciertas micosis en mascotas y otros animales. Pero otros artículos reportaban no haber logrado confirmarlo. Y el tema sigue siendo controvertido. Más controvertido es aún es el uso del lufenurón contra infecciones de Candida en seres humanos, hasta la fecha carente de basis en estudios científicos serios. Actualmente (2015) este tema ocupa el primer puesto si se hace una búsqueda en Google sobre el lufenurón. En cualquier caso, Novartis nunca desarrolló una indicación del lufenurón como fungicida, ni para uso veterinario, ni para uso humano.

Hay también publicaciones científicas sobre la eficacia del lufenurón contra piojos parásitos de los peces. Y en enero de 2015 la UE ha aprobado un MRL (límite máximo de residuos) para el lufenurón en salmón atlántico y trucha arco iris, lo que muy probablemente significa una aprobación inminente del uso del lufenurón como piojicida en la piscicultura. Pero este uso, si se confirma, será un mercado marginal comparado con el del control de pulgas y garrapatas en mascotas.


2015: La carrera continúa

En 2014, poco antes de acabar de escribir este artículo, dos candidatos adicionales han entrado en competición en esta carrera por el control de pulgas y garrapatas en perros:

  • NEXGARD de Merial, con la sustancia activa afoxolaner;
  • BRAVECTO de Merck AH, con la sustancia activa fluralaner.

Ambas sustancias activas pertenecen a una nueva clase química denominada isoxazolinas y han sido descubiertas por otros laboratorios agroquímicos. tanto NEXGARD como BRAVECTO son tabletas para uso oral, no spot-ons o pipetas. Es decir, siguen el camino abierto hace 25 años por NOVARTIS SA con la línea de PROGRAM. Ambos productos son mata-pulgas y mata-garrapatas. Pero mientras que NEXGARD es "otra" píldora de uso mensual, BRAVECTO es una píldora trimestral, es decir un solo tratamiento mata todas las pulgas y garrapatas que lleve un perro y lo protege contra reinfestaciones por hasta 3 meses.

Y poco después Zoetis introdujo SIMPARICA, con sarolaner, otro compuesto de la clase química de las isoxazolinas, y Novartis AH CREDELIO, con lotilaner, también una isoxazolina. La carrera contnua...

Entretanto, cientos de pipetas con fipronil o imidaclopid genéricos han inundado el mercado mundial. Sólo en los países de habla española hay en este momento unas 100 marcas de pipetas de ese tipo, además de numerosas otras marcas con otras sustancias activas.

Será muy interesante observar si las nuevas isoxazolinas pueden conquistar una parte importante del mercado de control de pulgas y garrapatas en perros. Y si lo logran, quiénes serán los perdedores.

Pero Novartis SA ya no participará en esa competición. En 2014 Elanco ha adquirido el negocio veterinario de Novartis. Y Elanco ha anunciado recientemente que ha vendido a Virbac sus derechos en los EE.UU. sobre dos productos con lufenurón, SENTINEL y SENTINEL SPECTRUM.


AVISO. No tomé notas, ni llevé un diario durante mis años en Ciba-Geigy y Novartis. Las líneas precedentes al respecto son recuerdos de aquella época, que han sobrevivido el paso del tiempo, pero que quizás no son del todo exactos. En cualquier caso representan mi visión actual de aquellos años. Otras personas involucradas tal vez los recuerden de modo diferente. Pido excusas por posibles olvidos o imprecisiones.

Si le interesan historias similares a esta del lufenurón, podrían interesarle los artículos en este sitio sobre el descubrimiento y el desarrollo del diciclanil (CLiK) y del fluazurón (ACATAK), otros dos IGRs (inhibidores del desarrollo) en cuyo descubrimiento y desarrollo participé en primera fila durante mis años en Ciba-Geigy y Novartis AH (1985-1998).

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